Jesteśmy zależni od zdolności naszych komórek do dzielenia się i namnażania, niezależnie od tego, czy chodzi o zastąpienie spalonej słońcem skóry, czy o uzupełnienie dopływu krwi i regenerację po urazie. Chromosomy, które zawierają wszystkie nasze instrukcje genetyczne, muszą zostać całkowicie skopiowane podczas podziału komórki. Telomery, które pokrywają końce chromosomów, odgrywają kluczową rolę w procesie odnowy komórek, co ma bezpośredni wpływ na zdrowie i choroby.

Enzym telomeraza odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu długości telomerów podczas replikacji chromosomów podczas podziału komórki. Profesor Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz, Carol Greider, bada telomery i telomerazę od ponad 30 lat. Odkrycia, których dokonała w tym czasie, sprawiły, że wraz z dwoma kolegami zdobyła w 2009 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

Zatem wyniki najnowszego badania Greidera dotyczącego telomerów nie powinny były jej zaskoczyć. A jednak tak się stało.

Opublikowano dzisiaj w Internecie w NaukaA nowe badanie stwierdza, że ​​długości telomerów kształtują się według innego wzorca, niż dotychczas rozumiano. Zamiast długości telomerów mieszczących się w jednym ogólnym zakresie od najkrótszego do najdłuższego dla wszystkich chromosomów, badanie to wykazało, że różne chromosomy mają oddzielne rozkłady długości telomerów specyficzne dla końców.

Według Greidera to odkrycie oznacza, że ​​nie w pełni rozumiemy proces molekularny regulujący długość telomerów. Jest to ważne ze względu na wpływ długości telomerów na zdrowie człowieka: „Kiedy telomery stają się zbyt krótkie, występują związane z wiekiem choroby zwyrodnieniowe, takie jak zwłóknienie płuc, niewydolność szpiku kostnego i immunosupresja” – powiedział Greider. „Z drugiej strony, jeśli telomery są zbyt długie, predysponuje to do niektórych rodzajów raka”.

Kayarash Karimian, główny autor artykułu, jest byłym doktorantem. student w laboratorium Greidera w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. Innymi współautorami tego badania są naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School i University of Pittsburgh. Greidera, wybitnego profesora biologia molekularna, komórkowa i rozwojowa na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz i profesor uniwersytecki w Johns Hopkins, był starszym autorem artykułu i kierował pracami.

Dlaczego długość ma znaczenie

Bez telomerazy telomery stawałyby się coraz krótsze w miarę ciągłych podziałów komórki. Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 30 lat przez Greidera i innych potwierdziły, że krótkie telomery prowadzą do chorób zwyrodnieniowych, a także wykazały, że długość telomerów mieści się w pewnym zakresie.

Jednak ten artykuł podważa konsensus naukowy, pokazując, że pojedynczy zakres długości telomerów jest zbyt szeroki. Mierząc telomery 147 osób na potrzeby tego badania, naukowcy odkryli, że u jednej osoby średnia długość telomerów na wszystkich chromosomach wynosiła 4300 zasad DNA. Następnie, gdy wyizolowali określone chromosomy, odkryli, że większość długości telomerów znacznie różniła się od średniej. W jednym przypadku długości różniły się aż o 6000 zasad, co Greider opisuje jako „oszałamiającą szczękę”.

Co więcej, odkryli, że u wszystkich 147 osób te same telomery były najczęściej najkrótsze lub najdłuższe, co sugeruje, że telomery na określonych końcach chromosomów mogą jako pierwsze wywołać uszkodzenie komórek macierzystych.

Innowacje w sekwencjonowaniu nanoporów

Aby dokonać tak precyzyjnych pomiarów na poziomie molekularnym, zespół Greidera zastosował pewną technikę wynaleziony na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz zwaną „sekwencjonowaniem nanoporów”, rewolucyjną metodą odczytu DNA i RNA, która wywarła ogromny wpływ na badania genomiki od czasu debiutu na rynku w 2014 roku jako produkt komercyjny MinION.

Technologia nanoporów umożliwiła dokonanie niektórych z najbardziej znaczących postępów w dziedzinie genomiki, takich jak ukończenie a pozbawiony luk ludzki genomoraz sekwencjonowanie genomów Covid-19 – co ma kluczowe znaczenie w walce o zakończenie pandemii. Uniwersytet Kalifornijski w Santa Cruz udzielił licencji na koncepcję technologii sekwencjonowania nanoporów brytyjskiej firmie Oxford Nanopore Technologies, która stworzyła MinION, pierwszy ręczny sekwencer DNA.

Warto zauważyć, że w oczach wynalazców sekwencjonowania nanoporów badanie Greidera dowodzi, że zdolność tej techniki do wspomagania badań naukowych wciąż się rozwija. Mark Akeson, emerytowany profesor inżynierii biomolekularnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz, zauważa, że ​​w Internecie opublikowano także dwa badania przeddruku, które potwierdzają podstawowe ustalenia zawarte w artykule Greidera.

„Moim zdaniem jest to najważniejsza praca oparta na nanoporach, poświęcona biologii człowieka od czasu wprowadzenia MinION” – powiedział Akeson. „Łatwo jest wyobrazić sobie szerokie zastosowanie ich testu długości telomerów w klinice”.

Akeson i David Deamer, także emerytowany profesor inżynierii biomolekularnej w Baskin School of Engineering, zostali w zeszłym roku uhonorowani przez Bibliotekę Kongresu za wynalezienie sekwencjonowania nanoporów. Uhonorowano także ich kolegę i przyjaciela Daniela Brantona, biologa z Havardu i współtwórcę tej technologii.

Implikacje dla zapobiegania chorobom

Tak precyzyjne odczyty DNA pozwoliły zespołowi Greidera wskazać sekwencje sąsiadujące z telomerami i postawić hipotezę, że w tych obszarach długość reguluje telomeraza. A jeśli to prawda, Greider powiedział, że te regiony i wiążące się z nimi białka mogą służyć jako potencjalne cele dla nowych leków zapobiegających chorobom.

Ponadto ich proces „profilowania telomerów” poprzez sekwencjonowanie nanoporów może służyć jako model do opracowania dodatkowych testów opartych na MinION do wysokowydajnych badań przesiewowych leków.

„Ta dostępna technika ma szeroki potencjał do zastosowania w badaniach, diagnostyce i opracowywaniu leków” – powiedział Greider. „Ta praca wskazuje, że istnieją jeszcze nieodkryte mechanizmy regulacji długości telomerów; badanie tych mechanizmów umożliwi nowe podejście do raka i niektórych chorób zwyrodnieniowych”.

Badanie pt. „Długość telomerów człowieka jest zależne od końca chromosomu i jest zachowane u poszczególnych osób” zostało sfinansowane z grantów przyznanych przez National Institutes of Health (R35CA209974 dla Greider i R01HL166265), stypendium Johns Hopkins Bloomberg Distinguished Professorship oraz National Science Foundation Graduate Research Program stypendialny.