Terapia komórkami T CAR, potężny rodzaj immunoterapii, zaczęła rewolucjonizować leczenie raka. Terapia, zapoczątkowana w Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), polega na modyfikowaniu komórek T pacjenta tak, aby rozpoznawały i atakowały komórki nowotworowe. Te limfocyty T CAR (chimeryczny receptor antygenu) są następnie namnażane w laboratorium i przekazywane pacjentowi, aby stale walczyły z rakiem.

Nowe badania przeprowadzone w laboratorium lekarza-naukowca Michela Sadelaina pokazują, że zakłócenie pojedynczego genu w komórkach T CAR może zwiększyć ich skuteczność i zdolność do dłuższej walki z nowotworami.

Wpływ genu SUV39H1 na terapię komórkami T CAR

W artykule opublikowanym w Odkrycie rakazespół wykazał, że zakłócanie genu SUV39H1 powoduje efekt domina: przywraca ekspresję wielu genów, które pomagają utrzymać długowieczność limfocytów T. Naukowcy wykazali, że takie podejście poprawiło skuteczność limfocytów T CAR w walce z wieloma nowotworami u myszy.

„Gdybyśmy mogli pomóc limfocytom T CAR w utrzymaniu ich funkcji poprzez zakłócenie tylko jednego genu, otworzyłoby to szeroką gamę korzyści terapeutycznych” – mówi dr Nayan Jain, członek laboratorium Sadelain i współpierwszy autor badania.

Wyjaśnia, że ​​wielu pacjentów przeszło kilka rodzajów chemioterapii przed otrzymaniem terapii CAR T. W efekcie ich limfocyty T są wyczerpane i zestresowane, co utrudnia im namnażanie się i skuteczną walkę z nowotworem.

„To nowe podejście wymaga mniejszej liczby limfocytów T CAR i dlatego mogłoby zwiększyć pulę pacjentów kwalifikujących się do tego leczenia” – mówi dr Jain. „Mogłoby to również zwiększyć skuteczność terapii CAR T u każdego pacjenta”.

„Dzięki temu nowemu podejściu komórki T CAR wydłużają swoją żywotność i jednocześnie zachowują funkcję zabijania nowotworów, dzięki czemu możemy stosować mniejszą dawkę w leczeniu pacjentów, co może zmniejszyć poważny efekt uboczny zwany zespołem uwalniania cytokin (CRS)” – mówi współpierwszy autor dr Zeguo Zhao, również z laboratorium Sadelain.

Pokonanie wyczerpania komórek T w terapii komórkami T CAR

Główną przeszkodą w leczeniu jest tendencja limfocytów T CAR do utraty swoich funkcji w miarę upływu czasu – zjawisko znane jako wyczerpanie limfocytów T. Nawet jeśli komórki T CAR są skuteczne w krótkim okresie, rak często powraca. Problem ten częściowo wyjaśnia, dlaczego terapia komórkami T CAR nie działała tak dobrze w przypadku guzów litych (które stanowią większość nowotworów), jak w przypadku nowotworów krwi.

Dr Sadelain, dyrektor ds Centrum Inżynierii Komórkowej, po raz pierwszy skonstruował komórki T 30 lat temu i stale dąży do udoskonalenia komórek T CAR. Wcześniejsze badania zespołu Sadelaina wykazały, że wyczerpanie limfocytów T może nastąpić, gdy określone geny w limfocytach T zostaną wyłączone. A co wyłącza te geny? Odpowiedź leży w epigenetyce komórek.

Pomyśl o epigenetyce jak o wyłączniku przyciemniającym DNA — obniżaniu oświetlenia bez zmiany oprawy lampy. Podobnie epigenetyka może zmieniać ekspresję genów bez zmiany sekwencji DNA.

Jak zmiana jednego genu może wpłynąć na wiele

Wiele zmian epigenetycznych zachodzi w wyniku sposobu upakowania DNA w jądrze komórki. Nici DNA są owinięte wokół białek przypominających szpulki zwanych histonami. W regionach, w których DNA i białka są ciasno upakowane, geny są niedostępne i nie można ich włączyć.

Naukowcy zauważyli, że zmiany epigenetyczne powodujące unieruchomienie wielu przydatnych genów były częściowo regulowane przez SUV39H1. Ten pojedynczy gen spowodował wyłączenie pozostałych genów.

„Zdecydowaliśmy, że zamiast próbować indywidualnie zmieniać ekspresję wszystkich tych różnych genów, możemy po prostu skupić się na zakłócaniu SUV39H1”, mówi dr Jain. „Pozwoliłoby nam to dostroić ekspresję wielu genów jednocześnie, aby poprawić funkcjonowanie limfocytów T”.

Wyniki badania z wykorzystaniem technologii CRISPR/Cas9 do edycji genu SUV39H1

Do zmiany naukowcy wykorzystali narzędzie do edycji genów CRISPR/Cas9 SUV39H1 w ludzkich komórkach T CAR. Umieścili te zmodyfikowane komórki T CAR u myszy, którym wszczepiono ludzkie komórki białaczki lub komórki raka prostaty. W przypadku obu nowotworów limfocyty T CAR były w stanie utrzymać swoją funkcję bez wyczerpania, co doprowadziło do eliminacji guza. Natomiast myszy z nieedytowanymi limfocytami T CAR nie przeżyły raka.

„Edytowane komórki T CAR mogą utrzymać swoje działanie przeciwnowotworowe, nawet jeśli wielokrotnie poddawaliśmy je próbie, narażając je na działanie nowych nowotworów w miarę upływu czasu” – mówi dr Zhao. „Te wyniki na to wskazują SUV39H1-edytowane komórki T CAR mogą zmniejszać nawroty nowotworu u pacjentów.

Nie wydaje się, aby u myszy wystąpiły poważne skutki uboczne, chociaż badacze będą musieli potwierdzić bezpieczeństwo tego podejścia u ludzi. Firma biotechnologiczna Mnemo Therapeutics bada możliwość przeprowadzenia badań klinicznych w oparciu o te badania.

Doktor Jain docenia wiedzę i zasoby kluczowych obiektów Instytutu Sloana Ketteringa — ośrodka badań podstawowych i translacyjnych w MSK — umożliwiające to odkrycie, a także Centrum Badań Epigenetycznych MSK i Operacji Zintegrowanej Genomiki.

„Do tego rodzaju badań potrzebnych jest wiele naprawdę zaawansowanych technologii, których nie możemy przeprowadzić sami w laboratorium” – mówi dr Jain. „Posiadanie innych ekspertów w naszej firmie znacznie przyspieszyło naszą pracę”.