W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie JAMA Kardiologia, Grupa badaczy zidentyfikowała rzadkie warianty przewidywanej utraty funkcji związane z migotaniem przedsionków (AF) i wyjaśniła ich rolę w ryzyku wystąpienia AF, kardiomiopatii i niewydolności serca (HF) w połączeniu z poligeniczną skalą ryzyka (PRS).

Badanie: Rzadka i powszechna zmienność genetyczna leżąca u podłoża ryzyka migotania przedsionków. Źródło zdjęcia: hywards / Shutterstock

Tło

AF to najczęstsza arytmia serca powiązana ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu, niewydolności serca i przedwczesnej śmierci. Chociaż badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) pozwoliły zidentyfikować powszechne warianty genetyczne powiązane z AF, dokładne wskazanie konkretnych genów sprawczych pozostaje poważnym wyzwaniem. Jednak rzadkie warianty kodowania często mają duży wpływ na ryzyko choroby i rokowanie, co może być istotne klinicznie. Ostatnie badania sugerują wykonanie badań genetycznych w przypadku niektórych subpopulacji AF. Konieczne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć genetyczne podłoże AF, zwłaszcza wpływ rzadkich wariantów, a także usprawnić stratyfikację ryzyka i opracować terapie celowane.

O badaniu

Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w brytyjskim Biobanku i było zgodne z wytycznymi „Strongening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology” (STROBE). Uczestnicy wyrazili świadomą zgodę i uzyskano zgodę etyczną. Brytyjski Biobank zawiera dane genetyczne i kliniczne dotyczące prawie 500 000 osób. Rzadkie warianty kodujące analizowano za pomocą testów obciążenia opartych na genach, koncentrując się na rzadkich wariantach przewidywanej utraty funkcji (pLOF) w 17 979 genach. Przeprowadzono także testy wtórne pod kątem rzadkich wariantów zmiany sensu.

Uwzględniono warianty z częstością mniejszych alleli poniżej 1%, z wyłączeniem masek genowych ze skumulowaną liczbą alleli poniżej 10. Powiązania testowano za pomocą regresji całego genomu, dostosowując się do wieku, płci i głównych składników, z istotnością ustaloną na P <2,77 × 10⁻⁶. Analizy wrażliwości i replikacja w zewnętrznych zestawach danych zapewniły solidność. Białko i Kwas rybonukleinowy Oceniono ekspresję (RNA) genów ze znaczącymi wariantami pLOF.

PRS obliczono pod kątem wpływu powszechnej zmienności genetycznej, znormalizowanej do średniej wynoszącej 0 z odchyleniem standardowym (SD) wynoszącym 1. Iloraz szans (OR) dla AF wyprowadzono z modeli regresji logistycznej. Ryzyko incydentów AF, kardiomiopatii i HF oceniano za pomocą modeli regresji Coxa, skorygowanych o kliniczne czynniki ryzyka, z obserwacją do rozpoznania AF, zgonu lub zakończenia badania.

Wyniki badań

W badaniu przeprowadzono testy asocjacji oparte na genach na egzomie 403 990 osób. Charakterystyka wyjściowa wskazywała, że ​​mediana wieku wynosiła 58 lat, z czego 54,1% stanowiły kobiety. Za przypadki zdefiniowano łącznie 31 124 osoby z AF, a grupę kontrolną stanowiło 372 871 osób. Znaczące powiązania między wariantami AF i pLOF stwierdzono w plakofilinie 2 (PKP2), kateninie alfa 3 (CTNNA3), otwartej ramce odczytu chromosomu 10 71 (C10orf71), demetylazie lizyny 5B

Geny (KDM5B), Titin (TTN) i Ribosomal Protein L3 (RPL3L). Powiązania dla TTN i RPL3L zostały wcześniej zgłoszone. Wyniki te powtórzono w zewnętrznej kohorcie 17 910 osób z AF i 149 348 osób kontrolnych. Analizy ekspresji białek i RNA wykazały, że większość powiązanych genów była głównie ekspresjonowana w kardiomiocytach.

Analizy wtórne skupiały się na wariantach pLOF w izoformach serca TTN i eksonach o konstytutywnej ekspresji, ujawniając jeszcze większy OR w przypadku AF. Ponadto wtórne testy oparte na genach pod kątem rzadkich wariantów zmiany sensu zidentyfikowały powiązanie z czynnikiem ubikwitynacji E4B (UBE4B). Analizy wrażliwości potwierdziły solidność wyników, z wyjątkiem RPL3L i UBE4B. Analizy PRS wykazały istotny OR dla AF, a połączony model wariantów PRS i pLOF wskazywał na znacząco zwiększony OR dla AF w grupach wysokiego ryzyka. Łączny OR dla AF w grupach wysokiego ryzyka wyniósł 7,08 (95% CI, 6,03–8,28).

Ocena ryzyka incydentalnego AF wykluczała osoby z powszechnym AF, HF lub kardiomiopatią na początku badania. Podczas mediany obserwacji wynoszącej 13,3 roku, 24 061 osób zdiagnozowano incydentalne AF. Osoby z wysokim PRS i rzadką odmianą pLOF miały znacząco zwiększony współczynnik ryzyka (HR) incydentalnego AF w porównaniu z grupami niskiego ryzyka. Analizy ryzyka bezwzględnego wskazały na skumulowaną częstość występowania AF wynoszącą 28,55% do 80. roku życia u osób wysokiego ryzyka w porównaniu z 8,1% w grupach niskiego ryzyka. Analizy wrażliwości u osób niespokrewnionych potwierdziły te ustalenia.

Predyspozycje genetyczne do AF wpływają również na ryzyko HF i kardiomiopatii. Rzadkie warianty pLOF w genach związanych z AF powodowały zwiększone HR dla incydentalnego AF, kardiomiopatii i HF. Wykluczenie wariantów TTN osłabiło te efekty, szczególnie dla kardiomiopatii i HF. AF PRS był istotnie związany z AF, ale nie z kardiomiopatią lub HF. U osób zdiagnozowanych z AF po włączeniu, rzadkie warianty pLOF były powiązane ze zwiększonym HR dla kardiomiopatii, ale nie po wykluczeniu wariantów TTN lub uwzględnieniu PRS. W innej podgrupie z incydentalną kardiomiopatią lub HF nie stwierdzono istotnych powiązań między wariantami pLOF lub PRS a incydentalnym AF. Analizy wrażliwości i zastosowanie 30-dniowego okresu karencji nie zmieniły istotnie wyników.

Wnioski

Podsumowując, w tym badaniu asocjacji genetycznych naukowcy przeanalizowali dane sekwencjonowania całego eksomu od ponad 400 000 uczestników UK Biobank, w tym 31 000 z AF. Zidentyfikowali rzadkie warianty pLOF w kilku genach, znacznie zwiększając ryzyko AF. Połączenie PRS z tymi rzadkimi wariantami dodatkowo zwiększyło ryzyko incydentalnego AF. Znaleziono nowe asocjacje z CTNNA3 i KDM5B, potwierdzając jednocześnie powiązania z TTN i PKP2. Wyniki sugerują, że uwzględnienie zarówno powszechnych, jak i rzadkich wariantów genetycznych może zwiększyć stratyfikację ryzyka AF, wspierając testy genetyczne w określonych grupach pacjentów, szczególnie tych z wczesnym początkiem AF.