Komórki raka jelita grubego mają zdolność regulowania swojego wzrostu za pomocą genetycznego przełącznika włącz/wyłącz, co maksymalizuje ich szanse przeżycia. Zjawisko to po raz pierwszy zaobserwowali naukowcy z UCL i University Medical Center w Utrechcie.

Wcześniej uważano, że liczba mutacji genetycznych w komórkach nowotworowych jest wyłącznie dziełem przypadku. Jednak nowe badanie opublikowane w Genetyka naturydostarczył spostrzeżeń na temat tego, jak nowotwory radzą sobie z „ewolucyjną równowagą”.

Naukowcy odkryli, że mutacje w genach naprawy DNA mogą być wielokrotnie tworzone i naprawiane, działając jako „przełączniki genetyczne”, które hamują wzrost guza lub go ponownie hamują, w zależności od tego, co będzie najbardziej korzystne dla rozwoju nowotworu.

Naukowcy twierdzą, że wyniki badań mogą zostać wykorzystane w spersonalizowanej medycynie onkologicznej do oceny agresywności nowotworu u danej osoby, aby można było zastosować u niej najskuteczniejsze leczenie.

Rak jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w naszym DNA. Uszkodzenia DNA występują przez całe życie, zarówno naturalnie, jak i z powodu czynników środowiskowych. Aby sobie z tym poradzić, komórki rozwinęły strategie ochrony integralności kodu genetycznego, ale jeśli mutacje kumulują się w kluczowych genach powiązanych z rakiem, mogą rozwinąć się guzy.

Rak jelita grubego jest czwartym najczęściej występującym nowotworem w Wielkiej Brytanii, z około 42 900 przypadkami rocznie. Chociaż nadal jest to głównie rak, który dotyka osoby starsze, liczba zachorowań wśród osób poniżej 50. roku życia wzrosła w ostatnich dekadach.

Zakłócenie mechanizmów naprawy DNA jest główną przyczyną zwiększonego ryzyka zachorowania na raka. Około 20% przypadków raka jelita grubego, znanych jako nowotwory z niedoborem naprawy niezgodności (MMRd), jest spowodowanych mutacjami w genach naprawy DNA. Jednak zakłócenie tych mechanizmów naprawy nie jest całkowicie korzystne dla guzów. Chociaż umożliwiają one rozwój guzów, każda mutacja zwiększa ryzyko, że układ odpornościowy organizmu zostanie pobudzony do zaatakowania guza.

Dr Marnix Jansen, starszy autor badania z UCL Cancer Institute i UCLH, powiedział: „Komórki nowotworowe muszą nabyć pewne mutacje, aby ominąć mechanizmy, które zachowują nasz kod genetyczny. Ale jeśli komórka nowotworowa nabędzie zbyt wiele mutacji, jest bardziej prawdopodobne, że przyciągnie uwagę układu odpornościowego, ponieważ tak bardzo różni się od normalnej komórki.

„Przewidywaliśmy, że zrozumienie, w jaki sposób nowotwory wykorzystują wadliwą naprawę DNA do napędzania wzrostu nowotworu — jednocześnie unikając wykrycia przez układ odpornościowy — może pomóc wyjaśnić, dlaczego układ odpornościowy czasami nie kontroluje rozwoju nowotworu”.

W tym badaniu naukowcy z UCL przeanalizowali sekwencje całego genomu z 217 próbek raka jelita grubego MMRd w bazie danych 100 000 Genomes Project. Szukali powiązań między całkowitą liczbą mutacji a zmianami genetycznymi w kluczowych genach naprawy DNA.

Zespół stwierdził silną korelację między mutacjami naprawy DNA w genach MSH3 i MSH6 oraz ogólnie dużą liczbą mutacji.

Teorię zakładającą, że te „przerzutne” mutacje w genach naprawy DNA mogą kontrolować tempo mutacji nowotworowych, potwierdzono następnie w złożonych modelach komórkowych, zwanych organoidami, wyhodowanych w laboratorium z próbek guzów pacjentów.

Dr Suzanne van der Horst z University Medical Center w Utrechcie powiedziała: „Nasze badanie ujawnia, że ​​mutacje naprawcze DNA w genach MSH3 i MSH6 działają jak przełącznik genetyczny, który nowotwory wykorzystują do poruszania się w ewolucyjnej równowadze.

„Z jednej strony te guzy rzucają kostką, wyłączając naprawę DNA, aby uciec przed mechanizmami obronnymi organizmu. Podczas gdy ta nieograniczona szybkość mutacji zabija wiele komórek rakowych, produkuje również kilka „zwycięzców”, którzy napędzają rozwój guza.

„Naprawdę interesującym odkryciem z naszych badań jest to, co dzieje się później. Wygląda na to, że rak ponownie włącza przełącznik naprawy DNA, aby chronić części genomu, których on również potrzebuje, aby przetrwać i uniknąć przyciągania uwagi układu odpornościowego. To pierwszy raz, kiedy widzieliśmy mutację, którą można tworzyć i naprawiać w kółko, dodając ją lub usuwając z kodu genetycznego raka w razie potrzeby”.

Mutacje naprawy DNA, o których mowa, występują w powtarzających się odcinkach DNA występujących w całym ludzkim genomie, gdzie jedna pojedyncza litera DNA (A, T, C lub G) powtarza się wiele razy. Komórki często popełniają małe błędy kopiowania w tych powtarzających się odcinkach podczas podziału komórki, takie jak zmiana ośmiu C w siedem C, co zakłóca funkcję genu.

Dr Hamzeh Kayhanian, pierwszy autor badania z UCL Cancer Institute i UCLH, powiedział: „Stopień nieuporządkowania genetycznego w raku był wcześniej uważany za czysto przypadkowy nagromadzenie mutacji na przestrzeni wielu lat. Nasze badania pokazują, że komórki nowotworowe potajemnie wykorzystują te powtarzające się fragmenty w naszym DNA jako przełączniki ewolucyjne, aby precyzyjnie dostroić, jak szybko mutacje gromadzą się w komórkach nowotworowych.

„Co ciekawe, ten mechanizm ewolucyjny został wcześniej uznany za kluczowy czynnik oporności bakterii na leczenie u pacjentów leczonych antybiotykami. Podobnie jak komórki rakowe, bakterie wyewoluowały przełączniki genetyczne, które zwiększają paliwo mutacyjne, gdy kluczowa jest szybka ewolucja, na przykład w przypadku antybiotyków.

„Nasza praca podkreśla zatem podobieństwa między ewolucją starożytnych bakterii a ludzkimi komórkami nowotworowymi, co jest ważnym obszarem aktywnych badań nad rakiem”.

Naukowcy twierdzą, że tę wiedzę można by potencjalnie wykorzystać do oceny cech guza u pacjenta, który może wymagać bardziej intensywnego leczenia, jeśli naprawa DNA została wyłączona i istnieje ryzyko, że guz zaadaptuje się szybciej, aby uniknąć leczenia — szczególnie w przypadku immunoterapii, które są przeznaczone do leczenia silnie zmutowanych guzów.

Trwają już badania uzupełniające, których celem jest ustalenie, co dzieje się z tymi przełącznikami naprawy DNA u pacjentów poddawanych leczeniu raka.

Dr Hugo Snippert, starszy autor badania z University Medical Center Utrecht, powiedział: „Ogólnie rzecz biorąc, nasze badania pokazują, że tempo mutacji jest adaptowalne w guzach i ułatwia im dążenie do uzyskania optymalnej sprawności ewolucyjnej. Nowe leki mogą próbować wyłączyć ten przełącznik, aby napędzać skuteczne rozpoznawanie immunologiczne i, miejmy nadzieję, zapewnić lepsze wyniki leczenia dla dotkniętych chorobą pacjentów”.