Badania z pięcioletniego badania przeprowadzonego przez badaczy z NYU Grossman School of Medicine i Janssen Biotech wykazały we wczesnych testach, że bioinżynieryjny kandydat na lek wykazał lepsze działanie w leczeniu Staphylococcus aureus w porównaniu ze standardową antybiotykoterapią, w tym oporną na leczenie postacią MRSA (meticillin resistance Staphylococcus aureus).

W artykule opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie Komórka i hostnaukowcy szczegółowo opisują wczesne testy mAbatryny, złożonej cząsteczki zbudowanej na zmodyfikowanej wersji ludzkiego przeciwciała monoklonalnego (mAb), białka, które przyłącza się do S. aureus i oznacza go do eliminacji przez komórki odpornościowe. mAb mają przyłączone do nich białko zwane cyteryną. Cyteryny zapobiegają drążeniu przez bakterie dziur w ludzkich komórkach odpornościowych, w których się ukrywają. Gdy najeźdźcy się rozmnażają, komórki te pękają, rzucając światło na ich zagrożenie dla bakterii.

Leczenie eksperymentalne, SM1B74, jest ukierunkowane na dziesięć mechanizmów przyczynowych choroby S. aureus, ale nie zabijaj. Naukowcy twierdzą, że nie zabijając bakterii, być może opracowali podejście do przezwyciężania oporności na antybiotyki, która pojawia się, gdy antybiotyki najpierw zabijają najbardziej wrażliwe szczepy, pozostawiając więcej miejsca dla szczepów mniej wrażliwych. Te szczepy, które przeżywają, są przyczyną rozwoju oporności na antybiotyki.

„Według naszej wiedzy jest to pierwszy raport pokazujący, że mAbtyryny mogą drastycznie zmniejszyć populację tego patogenu w badaniach komórkowych oraz na żywych myszach zakażonych lekoopornymi szczepami tak powszechnymi w szpitalach” – powiedział główny autor badania, dr Victor Torres, CV Starr profesor mikrobiologii i dyrektor programu zwalczania drobnoustrojów opornych na antybiotyki NYU Langone Health. „Naszym celem było zaprojektowanie leku biologicznego, który działa przeciwko S. aureus wewnątrz i na zewnątrz komórek, jednocześnie zabierając broń, której używa do obejścia układu odpornościowego”.

Nowe badania obejmują pięć lat pracy w ramach partnerstwa między NYU Langone i Janssen Biotech, które pozwoliło lepiej zrozumieć naturę S. aureus i jego zdolność do rozwijania lekooporności. W 2019 roku ta współpraca zaowocowała artykułem z 2019 roku, w którym opisano, w jaki sposób centyryny zakłócają działanie toksyn wykorzystywanych przez S. aureus wwiercić się w komórki odpornościowe. Aby opracować kandydujące centyryny, które mogłyby mocniej przylegać do toksyn blokujących ich funkcję, zespół wykorzystał technikę biologii molekularnej do wprowadzenia zmian, poprzez automatyzację, do pojedynczej centyryny rodzicielskiej, która stworzyła bilion nieznacznie różnych wersji.

W swoich nowych badaniach zespół wykorzystał tę wcześniejszą wiedzę do fuzji centyryn z mAb od pacjenta wracającego do zdrowia po S. aureus infekcja. Ponieważ to mAb było już przygotowane po wystawieniu na działanie bakterii, mAb mogło znakować komórki bakteryjne, tak aby zostały wciągnięte do niszczących bakterie kieszeni wewnątrz wędrujących komórek odpornościowych zwanych fagocytami. To chyba te same toksyny, które umożliwiają S. aureus aby wwiercić się w komórki odpornościowe z zewnątrz, pozwolić im wywiercić się z kieszeni i zaatakować od wewnątrz.

W tym, co autorzy opisują jako „cud bioinżynierii”, część mAbytryny służy jako paszport rozpoznawany przez komórki odpornościowe, które następnie pochłaniają całą przyłączoną mAbtyrynę wraz z jej centyrynami i składają ją w kieszenie wraz z bakteriami. Po wejściu do środka centyryny blokują toksyny bakteryjne. Celowanie w toksyny w komórkach jest tym, co odróżnia to podejście od tych stosowanych wcześniej w leczeniu infekcji, które skupiały się na celowaniu w toksyny poza komórką.

Zespół dokonał innych zmian w mAbytrynie, specjalnie skierowanych do tych, którzy pokonali S. aureusw tym aktywowanie reakcji łańcuchowych, które wzmacniają odpowiedź immunologiczną, a także poprzez zapobieganie rozcinaniu przeciwciał przez niektóre enzymy bakteryjne, a innym zakłócanie ich działania.

Aby przetestować opracowanego przez inżynierów kandydata, zespół śledził powszechnie występujące szczepy S. aureus powszechne w społecznościach w USA w obecności fagocytów. Populacje bakterii rosły normalnie w obecności przeciwciała macierzystego, z nieco mniejszym wzrostem w obecności modyfikowanego mAb i znacznie o połowę szybciej, gdy stosowano mAbytrynę.

Drugi test wykazał, że u 98% myszy leczonych kontrolnym mAb rozwinęły się wypełnione bakteriami rany na nerkach po zakażeniu S. aureus podczas gdy tylko 38% myszy rozwinęło je po leczeniu mAbytryną. Próbki tkanek również wykazały wyraźną różnicę: myszy leczone mAbytrinem miały sto razy mniej komórek bakteryjnych niż te, którym podawano kontrolę.

Aby zakończyć swoje badania, badacze połączyli następnie mAbytrynę z małymi dawkami antybiotyku wankomycyny w badaniach na myszach i odkryli, że połączenie to spowodowało maksymalne zmniejszenie obciążenia bakteryjnego w nerkach io ponad 70% lepszą ochronę przed uszkodzeniami nerek.