W nowym badaniu opisano kilkanaście nowych mysich modeli szpiczaka mnogiego, które, jak mają nadzieję badacze, przyczynią się do lepszego zrozumienia i leczenia tej choroby.

„Stworzyliśmy sztuczne myszy, które dokładnie odzwierciedlają kluczowe aspekty pochodzenia i rozwoju szpiczaka mnogiego u ludzi” – powiedziała Marta Larráyoz, pierwsza autorka badania z CIMA (Centrum Stosowanych Badań Medycznych) Uniwersytetu Nawarry w Hiszpanii, w prasie uniwersyteckiej uwolnienie. „To pozwala nam badać postęp choroby, testować alternatywy terapeutyczne i przewidywać reakcję na kombinacje leków immunoterapeutycznych w klinice”.

Badania wykorzystujące modele wskazują na białko MYC jako potencjalny cel terapeutyczny szpiczaka i mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre terapie immunomodulujące nie przyniosły dobrych wyników w badaniach.

Modele zostały opisane w „Przedkliniczne modele przewidywania wyników immunoterapii i mechanizmów unikania odpowiedzi immunologicznej w genetycznie heterogennym szpiczaku mnogim,” W Medycyna natury.

Szpiczak mnogi to nowotwór spowodowany niekontrolowanym wzrostem komórek plazmatycznych lub komórek odpornościowych wytwarzających przeciwciała w szpiku kostnym. Ten nieprawidłowy wzrost komórek jest napędzany różnymi mutacjami genetycznymi, co utrudnia ocenę „kluczowych czynników genetycznych, które inicjują i podtrzymują [cancerous] proces”, napisali naukowcy, zwracając uwagę na „niedostatek eksperymentalnych modeli mysich podsumowujących główne cechy kliniczne, genetyczne i immunologiczne MM [multiple myeloma]” ogranicza zdolność zrozumienia „mechanizmów leżących u podstaw rozbieżnych wyników do różnych podejść immunoterapeutycznych”.

Aby temu zaradzić, międzynarodowy zespół kierowany przez naukowców z Hiszpanii wykorzystał inżynierię genetyczną do stworzenia myszy z „ośmioma czynnikami genetycznymi MM, które podsumowują najczęstsze zmiany obserwowane w ludzkim MM”. Następnie skrzyżowali myszy, aby stworzyć różne kombinacje mutacji i ocenili, które z nich doprowadziły do ​​rozwoju szpiczaka mnogiego.

rekomendowane lektury

Nowe modele myszy z „zakresem ciężkości choroby”

W rezultacie powstało 15 nowych modeli myszy, które wykazywały szereg ciężkości choroby.

„Opracowaliśmy panel 15 modeli myszy obejmujący heterogenność genetyczną szpiczaka mnogiego, w tym podgrupy genetyczne o standardowym i wysokim ryzyku” – napisali naukowcy.

W szpiczaku jawny rak jest zwykle poprzedzony wczesnym stadium, w którym można wykryć zwiększony wzrost komórek plazmatycznych, ale nie powoduje on zauważalnej choroby. Naukowcy odkryli podobny proces rozwoju choroby w nowych modelach.

„Nasze genetycznie zróżnicowane myszy podsumowują historię naturalną i ewolucję kliniczną chorób człowieka, w tym modele wczesnej i późnej progresji MM ze stanów prekursorowych” – napisali.

Analizy łączące dane z ponad 500 tych myszy i około 1000 pacjentów ze szpiczakiem wykazały, że jawnie rakowe komórki wykazują tendencję do wykazywania zwiększonej aktywności białka wzrostu komórek zwanego MYC, ale nie zaobserwowano tego w stadiach przednowotworowych.

Zwiększona aktywność MYC

Sugeruje to, że „aktywacja MYC jest cechą jednoczącą genetycznie heterogennego MM, która odróżnia przypadki z wczesną i późną progresją od stadiów prekursorowych” – napisali naukowcy. „Opierając się na tych wynikach eksperymentalnych, proponujemy, że MM jest napędzany przez genetycznie heterogeniczne [mutations] które zbiegają się we wspólnym MYC [cancer-driving] ścieżka.”

Szlak ten może być użytecznym celem dla potencjalnych terapii, a kilka cząsteczek, które hamują MYC i pokrewne szlaki komórkowe, jest „obecnie testowanych na pacjentach z rakiem”, napisali naukowcy, którzy wykorzystali modele do oceny skuteczności terapii immunologicznych blokad punktów kontrolnych (ICB), takich jak jak Keytruda (pembrolizumab). Ta grupa leków ma na celu blokowanie mechanizmów wykorzystywanych przez komórki nowotworowe do unikania ataków układu odpornościowego, promując działanie przeciwnowotworowe.

ICB wykazały bardzo dobre wyniki w niektórych typach raka, ale wyniki w przypadku szpiczaka mnogiego były ogólnie słabe.

Naukowcy odkryli w swoich modelach, że skuteczność ICB była zależna od profilu komórek odpornościowych w szpiku kostnym. Konkretnie, ICB były skuteczne tylko u myszy z wysokim poziomem komórek T CD8 – rodzajem komórek odpornościowych zdolnych do niszczenia komórek nowotworowych – i niskim poziomem regulatorowych komórek T lub Treg, które normalnie działają hamująco aktywność immunologiczna.

W analizie próbek pobranych od 170 nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim tylko 14% miało stosunek limfocytów T CD8 do Treg, który przewidywał sukces ICB w modelach.

„Nasze dane mogą wyjaśnić, dlaczego tylko niewielka grupa osób z aktywnym szpiczakiem mnogim odpowiedziała na terapię ICB” – napisali naukowcy, dodając, że wyniki „dostarczają również potencjalnego biomarkera do optymalizacji immunoterapii szpiczaka mnogiego w klinice”.

Naukowcy udostępnili swoje nowe modele społeczności naukowej w nadziei na przyspieszenie badań nad szpiczakiem, a projekty z ich wykorzystaniem są w toku.

„Testujemy nowe terapie w modelach eksperymentalnych na etapach choroby, w których komórki szpiczaka mnogiego mogą być najbardziej wrażliwe, szczególnie we wczesnych stanach prekursorowych lub w minimalnym stanie choroby resztkowej (po leczeniu, kiedy pozostaje niewiele komórek nowotworowych)” – powiedział José Ángel Martínez Climent, główny autor badania i profesor CIMA. „W tym celu nawiązaliśmy wiele współpracy naukowej z firmami farmaceutycznymi, opracowując badania kliniczne tej choroby, aby przeprowadzić te same badania na naszych myszach”.