Streszczenie: Gen NPAS4 może odgrywać kluczową rolę w łączeniu długotrwałego stresu z depresją i zachowaniami depresyjnymi. Odkrycia mogą prowadzić do nowych, ukierunkowanych metod leczenia depresji będącej wynikiem przewlekłego stresu.

Źródło: Uniwersytet Medyczny Karoliny Południowej

Zespół naukowców z Medical University of South Carolina (MUSC) zidentyfikował gen regulujący stres, który odgrywa rolę w związku między długotrwałym stresem a typowym typem zachowań depresyjnych u myszy.

W szczególności ten gen był potrzebny, aby długotrwały stres spowodował utratę zainteresowania czynnościami, które kiedyś były satysfakcjonujące lub przyjemne – często nazywaną anhedonią.

Jednak gen nie odgrywał roli w innych typowych objawach podobnych do depresji, takich jak unikanie kontaktów towarzyskich i zwiększone zachowania podobne do lęku. Zespół poinformował o swoich odkryciach niedawno w eLife.

Badaniem kierowali neuronaukowcy dr Makoto Taniguchi i dr Christopher Cowan, a także dr Brandon Hughes, który w czasie badania był doktorantem neurologii w MUSC i jest obecnie adiunkt w Icahn School of Medicine na Mount Sinai.

Odkrycie, że ścieżka genetyczna wpływa tylko na jeden rodzaj zachowań depresyjnych, może mieć wpływ na sposób leczenia depresji, powiedział Taniguchi.

„Jeśli uda nam się znaleźć indywidualne mechanizmy różnych objawów, możemy ukierunkować te objawy w przyszłych strategiach terapeutycznych” – powiedział.

Nie każdy z długotrwałym stresem rozwija depresję, wyjaśnił Cowan, przewodniczący Wydziału Neurologii MUSC, członek rady naukowej Fundacji Badań nad Mózgiem i Zachowaniem oraz bliski współpracownik Taniguchi.

„Wiele osób może odbić się od chronicznego stresu” – powiedział.

Jednak u niektórych osób, które doświadczają powtarzającego się stresu, rozwijają się objawy depresyjne. Zrozumienie, w jaki sposób stres i depresja są powiązane w mózgu, może pomóc nam opracować lepsze metody leczenia osób z zaburzeniami zdrowia psychicznego.

Jak stres wpływa na mózg

Taniguchi prowadzi laboratorium na Wydziale Neurologii, które bada związek między stresem a depresją w mózgu. Powiedział, że u myszy długotrwały stres zmniejsza funkcjonowanie przedniej części mózgu.

Osoby z dużymi zaburzeniami depresyjnymi często mają zmniejszoną aktywność mózgu w tej samej części mózgu. Naukowcy od dawna uważali, że utrata aktywności mózgu w przedniej części mózgu przyczynia się do objawów depresji.

Taniguchi i Cowan zastanawiali się, czy może istnieć ważny pośrednik łączący długotrwały stres z rozwojem zachowań depresyjnych.

Wiedzieli, że gen NPAS4 bierze udział w funkcjonowaniu części mózgu zwanej korą przedczołową. Wiedzieli również, że działa jako „główny regulator”, co oznacza, że ​​może zmienić sposób ekspresji wielu genów w oparciu o aktywność mózgu.

Wystawienie myszy na stres wyzwala NPAS4 w korze przedczołowej. Z kolei NPAS4 zmienia ekspresję genów i ogranicza funkcjonowanie tego ważnego regionu mózgu związanego z nagrodami. Ta zmiana w ekspresji genów jest również widoczna w mózgach osób z zaburzeniami zdrowia psychicznego, takimi jak depresja.

Zespół badawczy spekulował, że NPAS4 może odgrywać kluczową rolę w łączeniu długotrwałego stresu z zachowaniami przypominającymi depresję.

Aby przetestować tę hipotezę, zespół manipulował NPAS4 u zestresowanych myszy i obserwował, jak się zachowują. Co zaskakujące, NPAS4 nie wpłynął na wszystkie zachowania depresyjne – jedynie na utratę zainteresowania przyjemnymi czynnościami. NPAS4 nie był zaangażowany ani w unikanie społeczne, ani w zachowania podobne do lęku.

Jeden rozmiar nie pasuje do wszystkich

Odkrycia zespołu sugerują, że nie ma jednego centralnego mechanizmu, dzięki któremu stres powoduje różne objawy depresji. Zamiast tego wiele ścieżek może łączyć stres z różnymi typami objawów.

Podręczniki diagnostyczne wymieniają różne objawy depresji, w tym utratę energii, problemy ze snem i trudności z koncentracją. Jednak u większości pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi rozwijają się tylko niektóre typowe objawy. Innymi słowy, depresja nie jest „jeden rozmiar dla wszystkich”.

Wyniki badania, które identyfikują nowy mechanizm mózgowy związany z pojedynczym objawem podobnym do depresji, potwierdzają ideę leczenia zaburzeń zdrowia psychicznego na poziomie objawów, a nie diagnozy. Sugerują również, że skuteczne leczenie może wymagać ukierunkowania na różne mechanizmy mózgowe.

„Jestem podekscytowany pomysłem, że możemy zacząć skupiać się na poszczególnych objawach” — powiedział Cowan.

Cowan wyjaśnił, że niektóre objawy depresyjne mogą również wystąpić u osób z innymi zaburzeniami zdrowia psychicznego, takimi jak zaburzenia lękowe, zaburzenia związane z używaniem substancji i schizofrenia.

Ukierunkowanie na określone objawy może być sposobem na zaoferowanie bardziej skutecznych, spersonalizowanych metod leczenia. Na przykład przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) to nieinwazyjna metoda leczenia osób z depresją, która jest zwykle stosowana, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne.

Podczas TMS elektroniczna cewka magnetyczna jest umieszczana w pobliżu czoła osoby, a pola magnetyczne stymulują komórki nerwowe w mózgu. Wyniki tego badania mogą pomóc w uzyskaniu informacji, jak skuteczniej celować w te części mózgu, które są najbardziej istotne dla doświadczanych przez kogoś objawów.

„Depresja to mieszana rzecz – różne objawy pojawiają się u różnych osób” – powiedział Cowan.

„Zrozumienie mechanizmów mózgowych leżących u podstaw różnych objawów i uznanie, że są one potencjalnie różne, prawdopodobnie utoruje drogę podejściom medycyny precyzyjnej do leczenia określonych objawów u osób zmagających się z zaburzeniami zdrowia psychicznego”.

Finansowanie: Finansowanie pilotażowe z Instytutu Badań Klinicznych i Translacyjnych Karoliny Południowej pomogło wesprzeć wczesne etapy tej pracy, a także grant dla młodych badaczy Narodowego Sojuszu na rzecz Badań nad Schizofrenią i Depresją (NARSAD) z Fundacji Badań nad Mózgiem i Zachowaniem.

O tej genetyce i wiadomościach z badań nad depresją

Autor: Kimberly McGhee
Źródło: Uniwersytet Medyczny Karoliny Południowej
Kontakt: Kimberly McGhee – Uniwersytet Medyczny Karoliny Południowej
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„NPAS4 w przyśrodkowej korze przedczołowej pośredniczy w zachowaniach podobnych do anhedonii wywołanych przewlekłą porażką społeczną i zmniejszeniem synaps pobudzających” Makoto Taniguchi i in. eŻycie

Abstrakcyjny

NPAS4 w przyśrodkowej korze przedczołowej pośredniczy w zachowaniu anhedonii wywołanym przewlekłą porażką społeczną i zmniejszeniem synaps pobudzających

Przewlekły stres może powodować deficyty układu nagrody (tj. anhedonię) i inne typowe objawy związane z zaburzeniami depresyjnymi, jak również niedoczynność obwodów nerwowych w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC).

Jednak mechanizmy molekularne, dzięki którym przewlekły stres sprzyja zachowaniom podobnym do depresji i hipofrontalności, pozostają niejasne. Pokazujemy tutaj, że czynnik transkrypcyjny regulowany aktywnością neuronów, NPAS4, w mPFC jest regulowany przez przewlekły stres związany z porażką społeczną (CSDS) i jest wymagany w tym regionie mózgu do indukowanych przez CSDS zmian preferencji sacharozy i naturalnej motywacji nagrody w myszy. Co ciekawe, NPAS4 nie jest wymagany do unikania społecznego wywołanego przez CSDS lub zachowania podobnego do lęku.

Odkryliśmy również, że mPFC NPAS4 jest wymagany do indukowanej przez CSDS redukcji gęstości kręgosłupa dendrytycznego neuronu piramidalnego, pobudzającej transmisji synaptycznej i funkcji presynaptycznej, ujawniając związek między zaburzeniami w pobudzającej transmisji synaptycznej a ekspresją zachowania podobnego do anhedonii u myszy.

Wreszcie analiza mysich tkanek mPFC ujawniła, że ​​NPAS4 reguluje ekspresję licznych genów związanych z synapsami glutaminergicznymi i funkcją rybosomów, ekspresję regulowanych genów u zwierząt podatnych na CSDS oraz geny o różnej ekspresji w pośmiertnych ludzkich mózgach pacjentów z powszechnymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi , w tym depresji.

Łącznie nasze odkrycia pozycjonują NPAS4 jako kluczowego mediatora stanów hipofrontalnych wywołanych przewlekłym stresem i zachowań podobnych do anhedonii.