Mutacje w genie KRAS są głównym motorem raka trzustki. Nowa klasa leków znana jako inhibitory KRAS wykazuje wstępne obiecujące wyniki w badaniach klinicznych, ale wiele nowotworów szybko rozwija oporność na leczenie.

Teraz naukowcy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) odkryli nowy mechanizm oporności na inhibitory KRAS, który sugeruje możliwość zwiększenia skuteczności leczenia. Ich odkrycia, przeprowadzone na modelach mysich, zostały opublikowane w Odkrycie raka.

Ponadto badanie wykazało, że bardziej agresywny podtyp guza trzustki prawdopodobnie dobrze zareaguje na inhibitory KRAS, a potencjalnie nawet lepiej w przypadku terapii skojarzonej.

„Nasze badanie sugeruje, że leczenie można udoskonalić, wcześnie celując w populacje komórek nowotworowych, które są ostro oporne na hamowanie KRAS, zanim w odpowiedzi na leczenie mogą pojawić się wtórne mutacje genetyczne i zwiększyć oporność” – mówi główna autorka badania, dr n. med. Anupriya Singhal, członkini Służby Onkologii Przewodu Pokarmowego MSK i badaczka podoktorska w laboratorium starszego autora badania, dr n. med. Tuomasa Tammeli.

Nowe metody leczenia raka trzustki są rozpaczliwie potrzebne. Podczas gdy ogólny pięcioletni wskaźnik przeżywalności w przypadku raka trzustki powoli się poprawia, pozostaje on zniechęcająco niski — zaledwie 13%, według American Cancer Society. A szanse są jeszcze gorsze, jeśli rak zostanie wykryty po tym, jak rozprzestrzenił się na inne narządy.

Dwa podtypy raka trzustki: podstawowy i klasyczny

Istnieją dwa główne podtypy raka trzustki, a KRAS jest głównym genemicznym motorem obu z nich. Jednak oba typy mają ważne różnice, w zależności od tego, które inne geny są aktywowane w komórkach rakowych.

• Podtyp „podstawowy” nowotworu jest bardziej agresywny, a rokowanie u chorych jest gorsze.
• Podtyp „klasyczny” jest stosunkowo mniej agresywny i lepiej reaguje na chemioterapię.

W rzeczywistości jednak sekwencjonowanie RNA pojedynczej komórki wykazało, że oba podtypy zawierają mieszankę obu typów komórek, przy czym jeden lub drugi jest dominujący – mówi dr Singhal.

„Jednym z najciekawszych odkryć w naszym badaniu jest to, że bardziej agresywne komórki stanu podstawowego reagują naprawdę dobrze na inhibitory KRAS, a pacjenci, którzy mają gorsze rokowania, są najbardziej narażeni na korzyści z nowej klasy leków” – mówi. „Odkryliśmy również, że komórki stanu klasycznego w obrębie guza, które nie reagują dobrze na hamowanie KRAS, pozostają nienaruszone i faktycznie napędzają odrost nowotworu”.

Zwiększanie skuteczności inhibitorów KRAS w walce z rakiem trzustki

Wyniki badania wskazują, że stosowanie inhibitorów KRAS jednocześnie z chemioterapią lub lekami ukierunkowanymi może znacznie poprawić skuteczność leczenia i utrudnić rozwój oporności i ponowny wzrost nowotworu, mówi dr Tammela, biolog zajmujący się nowotworami w Instytucie Sloan Kettering w MSK.

„W naszych modelach zwierzęcych zarówno standardowa chemioterapia, jak i techniki genetyczne ukierunkowane na klasyczne komórki doprowadziły do ​​zmniejszenia rozmiaru guza o około 70% i znacznego opóźnienia nawrotu w porównaniu z samym inhibitorem KRAS” – mówi.

„Nasze dane pokazują, że komórki w stanie klasycznym, które przetrwają leczenie inhibitorem KRAS, mają zdolność do ponownego wzrostu guzów — i że podejścia, które eliminują komórki klasyczne, znacznie poprawiają odpowiedź na terapię KRAS”.

Dr Singhal dodaje, że oprócz tradycyjnej chemioterapii, która może uszkodzić zarówno zdrowe, jak i nowotworowe komórki, opracowano także leki ukierunkowane na inne rodzaje nowotworów, które mogą również skutecznie oddziaływać na cząsteczki znajdujące się na powierzchni komórek w stadium klasycznym w raku trzustki.

Inhibitorem KRAS stosowanym w badaniach na myszach jest lek badawczy produkowany przez Mirati Therapeutics o nazwie MRTX1133.

MRTX1133 jest obecnie testowany w fazie 1/2 badania klinicznego dla osób z zaawansowanym rakiem trzustki i innymi guzami litymi, które mają mutacje KRAS G12D. MSK jest jednym z miejsc badań.

Ponadto zespół badawczy ma nadzieję wykorzystać wyniki badania do przetestowania innych podejść w badaniach klinicznych w MSK.