Około pół miliona ludzi w samych Stanach Zjednoczonych cierpi na autosomalną dominującą wielotorbielowatość nerek (ADPKD). Nie ma lekarstwa, a naukowcy pracują nad opracowaniem terapii na tę chorobę. Od kilkudziesięciu lat naukowcy wiedzą, że mutacje w genie PKD1, który koduje białko polikystyny-1 (PC1), mogą powodować chorobę w około 80% przypadków. Jednak białko jest zbyt duże, aby można je było modyfikować za pomocą strategii terapii genowej. Teraz zespół badawczy kierowany przez dr Laurę Onuchic, doktor habilitowany na wydziale fizjologii komórkowej i molekularnej Yale oraz dr Michael Caplan, przewodniczący i profesor fizjologii komórkowej i molekularnej CNH Long oraz profesor biologii komórki, odkrył, że tylko mały kawałek tego białka może być kluczem do zapobiegania chorobie.

Wyniki opublikowano w Komunikacja natury w artykule zatytułowanym „C-końcowy ogon policystyny-1 hamuje chorobę torbielowatą w sposób zależny od enzymu mitochondrialnego”.

„Nasze badania pokazują, że mały fragment białka PC1 – zaledwie 200 aminokwasów z samego końca tego białka – wystarczy do stłumienia choroby w modelu mysim” – powiedział Caplan, który był głównym badaczem badania. „Nasza praca zapewni nowy wgląd w mechanizmy leżące u podstaw choroby wielotorbielowatości nerek i ujawni nowe możliwości opracowywania terapii”.

Nieco ponad rok temu zespół kierowany przez Stefana Somlo, MD, profesora medycyny (nefrologii) i profesora genetyki CNH Long, odkrył, że jeśli usunęli białko PC1 z modeli mysich, nerki uległy powiększeniu.

„Przeprowadzili naprawdę piękny eksperyment pokazujący, że w mysich modelach wielotorbielowatości nerek, gdzie te zwierzęta mają ogromne cysty w nerkach, nawet jeśli te cysty już się rozwinęły, przywrócenie ekspresji normalnego białka sprawia, że ​​cysty znikają, — powiedział Kaplan.

„Problem z tą strategią terapeutyczną polega na tym, że to białko ma długość 4300 aminokwasów” – dodał Onuchic. „Jest za duży na dostarczenie genów”. Rozwiązaniem, jak twierdzą Onuchic i Caplan, może być sprowadzenie terapii genowej ADPKD do możliwej do opanowania skali.

Naukowcy stosują terapię genową, aby spróbować pobrać sekwencję kodującą interesujący ich gen i uzyskać jego ekspresję w pożądanych komórkach. Zwykle dotyczy to wektorów wirusowych. „Wirusy mogą być końmi trojańskimi, które dostarczają interesujący Cię gen do komórki, do której chcesz go wprowadzić, ale te wirusy mają tylko określoną ilość miejsca w pniu” – powiedział Caplan. Ponieważ białko PC1 jest masywne, stanowi to problem w leczeniu wielotorbielowatości nerek. „PC1 jest o wiele za duży, aby zmieścić się w Volkswagen Beetle, który jest większością wektorów terapii genowej, ale teraz tylko ten kawałek 200 aminokwasów zmieści się w schowku na rękawiczki”.

W swoim nowym badaniu zespół wykorzystał model myszy, który zmodyfikował genetycznie, aby umożliwić im wyłączenie genów związanych z wielotorbielowatością nerek. Innymi słowy, genetycznie wywołali chorobę w tych modelach, tworząc mutacje w genomach myszy. W rezultacie modele rozwinęły cysty. Następnie zespół włączył ekspresję fragmentu białka o długości 200 aminokwasów. „Wyobraź sobie, że przełączasz włącznik światła, w którym jedno światło gaśnie, a drugie zapala się” — powiedział Caplan. „Wyłączamy normalny gen policystycznej choroby nerek i włączamy ekspresję tylko tego małego fragmentu białka”.

Zespół odkrył, że radykalnie zmniejszyło to rozmiar cyst. „Chociaż pozbyliśmy się pełnej długości białka PC1, które normalnie powodowałoby znaczną chorobę torbielowatą, samo włączenie tego małego fragmentu wystarczyło, aby stłumić chorobę” – powiedział.

Zespół planuje kontynuować stosowanie terapii genowej, początkowo na modelach mysich, tylko dla fragmentu 200 aminokwasów, mając nadzieję, że pewnego dnia ich praca przyniesie korzyści ludziom. „Z terapeutycznego punktu widzenia to naprawdę ekscytujące, że mamy nadzieję, że uda nam się przynajmniej spowolnić postęp choroby” — powiedział Onuchic.