Toczeń jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy organizmu atakuje własne zdrowe tkanki i narządy. Powoduje to zapalenie i uszkodzenie różnych części ciała, w tym skóry, stawów, nerek, serca, płuc, mózgu i komórek krwi.

Celowanie w metabolizm żelaza w komórkach układu odpornościowego może być potencjalnym nowym podejściem do leczenia tocznia rumieniowatego układowego (SLE), najbardziej rozpowszechnionej postaci przewlekłej choroby autoimmunologicznej tocznia.

Naukowcy z Vanderbilt University Medical Center opublikowali niedawno swoje odkrycia w czasopiśmie Nauka Immunologiaujawniając, że blokując receptor wychwytu żelaza, zmniejsza się patologia choroby i zwiększa się aktywność przeciwzapalnych regulatorowych komórek T w mysim modelu tocznia rumieniowatego układowego (SLE).

Toczeń, w tym SLE, występuje, gdy układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki danej osoby, powodując ból, stan zapalny i uszkodzenie tkanek. Toczeń najczęściej atakuje skórę, stawy, mózg, płuca, nerki i naczynia krwionośne. Według Lupus Foundation of America około 1,5 miliona Amerykanów i 5 milionów ludzi na całym świecie ma postać tocznia.

Leczenie tocznia ma na celu kontrolę objawów, zmniejszenie ataku układu odpornościowego na tkanki i ochronę narządów przed uszkodzeniem. Tylko jeden ukierunkowany środek biologiczny został zatwierdzony do leczenia SLE, belimumab w 2011 roku.

Dr Jeffrey Rathmell (po lewej) i dr Kelsey Voss prowadzili multidyscyplinarny zespół, który zidentyfikował metabolizm żelaza w komórkach T jako potencjalny cel leczenia tocznia. Źródło: Centrum Medyczne Uniwersytetu Vanderbilt

„Opracowanie nowych terapii tocznia było prawdziwym wyzwaniem” – powiedział dr Jeffrey Rathmell, profesor patologii, mikrobiologii i immunologii oraz katedra immunobiologii Corneliusa Vanderbilta. „Populacja pacjentów i choroba są heterogenne, co utrudnia projektowanie i prowadzenie badań klinicznych”.

Grupa Rathmella od dawna interesuje się toczniem w ramach szerszych wysiłków zmierzających do zrozumienia mechanizmów autoimmunizacji.

Kiedy doktor habilitowany, dr Kelsey Voss, zaczęła badać metabolizm limfocytów T w toczniu, zauważyła, że ​​żelazo wydaje się być „wspólnym mianownikiem w wielu problemach z limfocytami T” – powiedziała. Zaintrygowało ją również odkrycie, że limfocyty T pacjentów z toczniem mają wysoki poziom żelaza, mimo że pacjenci często cierpią na anemię.

„Nie było jasne, dlaczego limfocyty T są bogate w żelazo ani co to oznacza” – powiedział Voss, pierwszy autor artykułu w Science Immunology.

Aby zbadać metabolizm żelaza komórek T w toczniu, Voss i Rathmell wykorzystali wiedzę innych badaczy z VUMC:

• dr Eric Skaar i jego zespół mają doświadczenie w badaniu żelaza i innych metali;
• Dr Amy Major i jej grupa dostarczyli mysi model SLE; I
• Michelle Ormseth, MD, MSCI, i jej zespół rekrutowali pacjentów z SLE do dostarczania próbek krwi.

Najpierw Voss użył ekranu edycji genomu CRISPR do oceny genów zajmujących się żelazem w komórkach T. Zidentyfikowała receptor transferyny, który importuje żelazo do komórek, jako kluczowy dla zapalnych limfocytów T i hamujący przeciwzapalne regulatorowe limfocyty T.

Naukowcy odkryli, że receptor transferyny był silniej wyrażany na komórkach T myszy podatnych na SLE i komórkach T pacjentów z SLE, co powodowało, że komórki gromadziły zbyt dużo żelaza.

„Widzimy z tego wiele komplikacji – mitochondria nie działają prawidłowo, a inne szlaki sygnałowe są zmienione” – powiedział Voss.

Przeciwciało, które blokuje receptor transferyny, obniżyło wewnątrzkomórkowy poziom żelaza, zahamowało aktywność zapalnych limfocytów T i wzmocniło aktywność regulatorowych limfocytów T. Leczenie myszy podatnych na SLE przeciwciałem zmniejszyło patologię nerek i wątroby oraz zwiększyło produkcję czynnika przeciwzapalnego, IL-10.

„To było naprawdę zaskakujące i ekscytujące odkrycie różnych efektów receptora transferyny w różnych typach limfocytów T” – powiedział Voss. „Jeśli próbujesz wycelować w chorobę autoimmunologiczną poprzez wpływ na funkcję limfocytów T, chcesz hamować zapalne limfocyty T, ale nie uszkadzać regulatorowych limfocytów T. Dokładnie to zrobiło celowanie w receptor transferyny”.

W komórkach T od pacjentów z toczniem ekspresja receptora transferyny korelowała z ciężkością choroby, a blokowanie receptora zwiększało produkcję IL-10 in vitro.

Naukowcy są zainteresowani opracowaniem przeciwciał receptora transferyny, które wiążą się specyficznie z limfocytami T, aby uniknąć wszelkich potencjalnych efektów poza celem (receptor transferyny pośredniczy w wychwycie żelaza w wielu typach komórek). Są również zainteresowani badaniem szczegółów ich nieoczekiwanego odkrycia, że ​​blokowanie receptora transferyny zwiększa aktywność regulatorowych komórek T.

Odniesienie: „Podwyższony receptor transferyny upośledza metabolizm i funkcję komórek T w toczniu rumieniowatym układowym” Kelsey Voss, Allison E. Sewell, Evan S. Krystofiak, Katherine N. Gibson-Corley, Arissa C. Young, Jacob H. Basham, Ayaka Sugiura , Emily N. Arner, William N. Beavers, Dillon E. Kunkle, Megan E. Dickson, Gabriel A. Needle, Eric P. Skaar, W. Kimryn Rathmell, Michelle J. Ormseth, Amy S. Major i Jeffrey C. Rathmell , 13 stycznia 2023 r., Nauka Immunologia.
DOI: 10.1126/sciimmunol.abq0178

Badanie zostało sfinansowane przez National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute oraz Lupus Research Alliance.