KOMUNIKAT PRASOWY: CENTRUM ONKOLOGII DZIECIĘCEJ PRINCESS MÁXIMA

EMBARGO: ŚRODA 3 MAJA 2023 GODZ. 10:00 BST (11:00 CEST)

Naukowcy z Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Máxima i Instytutu Hubrechta w Holandii ujawnili nowe odkrycia naukowe dotyczące cech raka włóknisto-płytkowego (FLC), rzadkiego rodzaju dziecięcego raka wątroby. Ich odkrycia, opublikowane dzisiaj w Komunikacja przyrodnicza, może pomóc w opracowaniu nowych terapii lekowych w przyszłości. Miniorgany i system „nożyc molekularnych” CRISPR-Cas9 pozwoliły naukowcom lepiej zrozumieć biologię nowotworu i biologiczne konsekwencje różnych zmian DNA. Odkryto również prawdopodobną komórkę pochodzenia jednego z typów nowotworów FLC.

Rak włóknisto-blaszkowy (FLC) to rodzaj raka wątroby, dotykający głównie nastolatków i młodych dorosłych. Rak włóknisto-płytkowy, który dotyka jedną na 5 milionów osób rocznie, można z pewnością nazwać rzadkim. Wskaźnik przeżywalności jest nadal niski. Aby to zmienić, bardzo potrzebne są nowe formy leczenia.

Nowe modele ludzkich organoidów

Dr Benedetta Artegiani, lider grupy badawczej w Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Máxima, oraz dr. Delilah Hendriks, naukowiec z Hubrecht Institute, współprowadzi nowe badanie nad rakiem włóknisto-płytkowym przy użyciu innowacyjnych technologii. Pozwoliło to naukowcom lepiej zrozumieć różne konsekwencje biologiczne różnych mutacji znalezionych w FLC i zbadać biologię guzów. Te nowe informacje są potrzebne, aby zrozumieć, dlaczego powstają nowotwory, i zidentyfikować możliwe cele dla lepszych metod leczenia tej choroby. Artegiani mówi: „W naszych badaniach wykorzystaliśmy organoidy zdrowej ludzkiej wątroby, miniwątróbki wyhodowane w laboratorium. Opracowaliśmy serię organoidów, wszystkie z różnymi zmianami DNA, mutacjami, które wcześniej były powiązane z FLC. Zmieniliśmy tło genetyczne organoidów za pomocą techniki modyfikacji DNA CRISPR-Cas9, która działa jak „nożyce molekularne”. Ze względu na swoją rzadkość nie ma wielu tkanek nowotworowych dostępnych do badań. Dzięki tej technice mogliśmy zbadać ten typ nowotworu”.

Różne mutacje genetyczne leżą u podstaw różnych stopni agresywności

Artegiani i Hendriks skonstruowali modele organoidów wątroby, modyfikując kinazę białkową A (PKA) przy użyciu CRISPR-Cas9. PKA jest złożonym białkiem sygnalizacyjnym, zdolnym do włączania i wyłączania innych białek. Ten „przełącznik białkowy” składa się z różnych jednostek, z których każda jest kodowana przez inny gen. Zmiana funkcji różnych jednostek poprzez zmiany genetyczne wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla wystąpienia FLC.

Organoidy zawierały tak zwany zmutowany gen fuzyjny DNAJB1-PRKACA. Ta zmiana DNA jest bardzo często spotykana w guzach FLC. Hendriks: „Podczas rekonstrukcji tej mutacji w organoidach zauważyliśmy, że rzeczywiście jest ona w stanie odzwierciedlać wiele cech guzów, które obserwujemy u pacjentów z FLC. Jednak ta pojedyncza mutacja spowodowała raczej łagodny wpływ na ogólne komórkowe i molekularne zachowanie komórek wątroby”.

Sytuacja całkowicie się zmieniła, gdy wprowadzili kolejny zestaw zmian w DNA, stwierdzonych również u pacjentów z FLC. Artegiani: „To drugie tło zawiera nie tylko mutację w jednym z genów PKA, PRKAR2A, ale także w dodatkowym genie zwanym BAP1. W tym przypadku organoidy prezentowały cechy charakterystyczne dla agresywnego nowotworu. Sugeruje to, że różne podłoża genetyczne FLC prowadzą do różnych stopni agresywności nowotworu”. Oprócz tego znacznie wzmocniony efekt transformacyjny spowodowany zmianami DNA BAP1 i PRKAR2A umożliwia komórkom przystosowanie się do różnych środowisk. To prawdopodobnie wyjaśnia niekontrolowany wzrost komórek podczas tworzenia guza FLC.

Naukowcy doszli do wniosku, że chociaż mutacje w genach PKA są kluczowe, mogą nie wystarczyć do rozwoju FLC. Hendriks: „Te odkrycia otwierają możliwość poszukiwania innych czynników występujących razem z mutacjami PKA w guzach FLC. Można to potencjalnie wykorzystać w ewentualnych przyszłych terapiach tej formy raka wieku dziecięcego”.

Odkrywanie komórki pochodzenia w raku włóknisto-płytkowym

Aby móc opracować nowe terapie, niezbędne jest również zrozumienie biologii samego raka. Jednym z pierwszych kroków jest zrozumienie, z jakiego typu komórek pochodzi rak: komórki pochodzenia. Zrozumienie znaczenia określonych błędów genów w inicjacji FLC i pierwotnej komórki może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia, jak guz może się później zachowywać.

Jednak podczas badania okazało się to szczególnie trudne dla FLC. Artegiani: „Główną przyczyną jest to, że nowotwory te wykazują cechy zarówno hepatocytów, jak i komórek przewodowych, dwóch najważniejszych komórek w wątrobie. Nasze organoidy wykazały, że współpraca PRKAR2A i BAP1 przekształciła pierwotnie zdrowy hepatocyt w komórkę przewodową o zwiększonych cechach macierzystych komórek nowotworowych. Ta przemiana jednego typu komórek w inny nazywa się transdyferencjacją. Jest to szczególnie interesujące zjawisko, które może wystąpić w różnych nowotworach i sprawia, że ​​identyfikacja komórki pochodzenia jest szczególnie trudna. Jednak dzięki naszym modelom udało nam się wykryć hepatocyty jako prawdopodobną komórkę pochodzenia”.

Następne kroki

W sumie badanie to znacznie pogłębia wiedzę na temat FLC i toruje drogę dalszym badaniom nad sposobami lepszego leczenia tego rzadkiego typu raka. Wgląd w defekty genetyczne może potencjalnie prowadzić do nowych terapii dla dzieci z tą chorobą. Zrozumienie znaczenia określonych wad genów w zapoczątkowaniu FLC może w przyszłości również pomóc w lepszym zrozumieniu heterogeniczności guza i reakcji między pacjentami”.

Badanie to zostało sfinansowane przez Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).