Naukowcy odkryli, że ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) linii T może być często spowodowana zmianami genetycznymi w niekodujących częściach DNA, zgodnie z niedawnym badaniem opublikowanym przez Pölönen i in. Natura. Badacze uważają, że te odkrycia mogą doprowadzić do zmiany paradygmatu w rozumieniu choroby.

Tło

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z linii T jest agresywnym i wysoce ryzykownym nowotworem hematologicznym.

Pacjenci pediatryczni, nastolatkowie i młodzi dorośli z ALL linii T zazwyczaj dobrze reagują na początkowe leczenie. Jednak osoby, u których nastąpił nawrót choroby lub choroba jest oporna na leczenie, często mają złe rokowania. Biorąc pod uwagę agresywny charakter i szybki postęp choroby oraz ograniczone zrozumienie podłoża genetycznego ALL linii T, istnieje obecnie pilna potrzeba nowych i skutecznych podejść do diagnozy i leczenia.

Wcześniejsze badania nie były w stanie zidentyfikować ważnych zmian genetycznych w ALL linii T, zamiast tego skupiły się na genomie kodującym. Jednak tylko 1% DNA jest kodujące, podczas gdy pozostałe 99% jest niekodujące. Naukowcy obecnie rozpoznają, że region niekodujący, kiedyś uważany za bezużyteczny, odgrywa kluczową rolę w regulacji procesów biologicznych, sygnalizując komórce, kiedy produkować określone białka.

„Ten [study] jest pierwszym, który przekroczył dotychczasowe bariery i kompleksowo profilował cały genom, odkrywając kluczowe spostrzeżenia u ponad 1300 dzieci, nastolatków i młodych dorosłych z T-[lineage] „WSZYSTKO” – wyjaśnił starszy autor badania David T. Teachey, lekarzDyrektor ds. Badań Klinicznych i lekarz prowadzący w Centrum Badań nad Rakiem Dziecięcym w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii, a także przewodniczący komisji ds. ostrej białaczki limfoblastycznej w Grupie Onkologii Dziecięcej (COG).

Metody i wyniki badań

W tym badaniu naukowcy zsekwencjonowali genomy guzów i nieguzów 1300 pacjentów z ALL linii T, którzy byli leczeni w ramach badania klinicznego COG AALL0434. Odkryli, że około 60% zmian genetycznych napędzających komórki nowotworowe ALL linii T to zmiany niekodujące.

Chociaż naukowcy podejrzewali wcześniej, że niekodujące DNA w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) linii T może mieć kluczowe znaczenie dla postępu choroby, odkrycia te mogą potencjalnie zmienić sposób, w jaki naukowcy rozumieją chorobę i jej biologię, a także doprowadzić do innowacyjnych metod leczenia, takich jak immunoterapie.

Tradycyjnie pacjentów z ALL linii T kategoryzowano według ryzyka na podstawie ich odpowiedzi na terapię i immunofenotypu, który profiluje białka powierzchniowe komórek jako część diagnostyki. Ekspresja białek powierzchniowych komórek pomaga zdefiniować podtypy ALL linii T, ale nie okazała się skuteczna w konsekwentnej identyfikacji pacjentów, którzy mogą mieć dobre rokowanie. Nowe kompleksowe dane sugerują, że podejście genomiczne zastąpi obecną klasyfikację immunofenotypową.

Naukowcy byli w stanie sklasyfikować ALL linii T na 15 podtypów z odrębną ekspresją genów i sterownikami genomowymi, w tym podtypy wcześniej niezdefiniowane. Udoskonalili klasyfikację znanych podtypów i wykazali, że zmiany sterownikowe, inne zmiany genetyczne i oryginalny typ komórki mogą współdziałać, aby zdefiniować podtyp genomowy oraz kliniczne i biologiczne cechy stanu. Naukowcy zaobserwowali również istotny związek między rodzajem zmian genetycznych a wynikami w ALL linii T, ujawniając, że wiedza o tym, który gen jest zmieniony w komórkach nowotworowych i w jaki sposób jest zmieniony, może pomóc w określeniu rokowań pacjentów.

Wnioski

„Te odkrycia stanowią znaczący postęp kliniczny, ponieważ celem leczenia T-[lineage] Celem ALL jest zapobieganie nawrotom, co wymaga zidentyfikowania pacjentów najbardziej narażonych na ryzyko. [These] „dane umożliwiają teraz stratyfikację ryzyka u pacjentów z białaczką komórek T, identyfikując osoby z wysokim ryzykiem nawrotu, dzięki czemu możemy leczyć je nowszymi lub alternatywnymi lekami” – podkreślił dr Teachey.

„Uderzające było, jak liczne były te zmiany niekodujące i jak wiele z nich stanowiło zdarzenia zakłócające wzmacniacz, niezależnie od tego, czy było to przejęcie, czy też zawłaszczenie istniejącego wzmacniacza, czy też zmiany, które wygenerowały nowy wzmacniacz” – podkreślił współautor badania Charles Mullighan, lekarz medycyny, doktor medycynyzastępca dyrektora i członek Wydziału Patologii w Comprehensive Cancer Center w St. Jude Children’s Research Hospital. „Mamy teraz o wiele silniejsze ramy, aby zabrać te zmiany z powrotem do laboratorium i powiedzieć, że teraz mamy lepsze informacje, aby zbudować odpowiednie modele, aby zrozumieć biologię, a następnie przetestować terapię. Mamy bardzo jasne informacje, że to są rodzaje zmian, które [researchers] „Musimy się skupić na stworzeniu testu diagnostycznego” – dodał.

W wyniku ustaleń badacze opracowali modele, które uwzględniały genetykę i odpowiedź na leczenie — w celu dokładnej stratyfikacji ryzyka pacjentów z ALL linii T. Obecnie są w trakcie walidacji wyników przy użyciu próbek pacjentów z kolejnego badania COG ALL linii T.

„Przyszłe badania muszą być kontynuowane, aby określić szersze zastosowania tego podejścia. Te odkrycia oferują solidną mapę drogową do poprawy wyników leczenia pacjentów i wyleczenia większej liczby [pediatric] i dorosły [patients] z T-[lineage] „WSZYSTKO” – podsumował dr Teachey.

Ujawnienie: Badania były wspierane przez Gabriella Miller Kids First Pediatric Research Program, National Institutes of Health Common Fund, National Cancer Institute, Alex’s Lemonade Stand Foundation, Leukemia and Lymphoma Society, Hyundai Hope of Wheels, St. Jude Chromatin Collaborative, St. Jude Children’s Research Hospital Hematological Magnancies Program Garwood Fellowship i American Lebanese Syrian Associated Charities. Aby uzyskać pełne informacje o autorach badania, odwiedź stronę nature.com.