Rak jest spowodowany zmianami genetycznymi, które zachodzą w naszych komórkach w czasie. Istnieją dwa główne typy zmian, a mianowicie mutacje somatyczne, które są zmianami w sekwencji DNA, oraz zmiany liczby kopii, które są zmianami w liczbie kopii konkretnego genu. Do tej pory uważano, że te dwa typy zmian współdziałają w powodowaniu raka, ale potrzebne były systematyczne badania nad tym, jak wpływają one na ten sam gen u tej samej osoby.

Naukowcy z IRB Barcelona opublikowali nowe odkrycia w Komunikacja przyrodnicza ujawniając, że postęp nowotworu jest znacząco uwarunkowany interakcją między zmianami liczby kopii genu a mutacjami. Badania potwierdzają wcześniejszą wiedzę, że zmniejszona liczba kopii koreluje z mutacjami w genach supresorowych nowotworu (co utrudnia ich funkcje chroniące przed rakiem), podczas gdy zwiększona liczba kopii koreluje z większą liczbą mutacji onkogenów, które napędzają rozwój nowotworu.

Niespodziewanie badacze ustalili również związek między wzrostem liczby kopii genu a mutacjami w genach supresorowych nowotworu oraz związek między niższą liczbą kopii a większą liczbą mutacji w onkogenach. Oba te paradoksalne związki między mutacjami a liczbą kopii okazały się również powszechne w genomach nowotworowych.

Naukowcy dr Elizaveta Besedina i dr Fran Supek dostarczyli nowych informacji na temat roli zmian genetycznych w rozwoju raka, otwierając nowe możliwości rozważenia genów supresorowych nowotworu jako potencjalnych celów leczenia raka.

„Nasze badania ujawniają, że zarówno wzrosty, jak i spadki liczby kopii genów mogą występować w zaskakujący sposób, co napędza ewolucję raka” – wyjaśnia dr Supek, kierownik laboratorium Genome Data Science w IRB Barcelona i profesor w Biotech Research & Innovation Centre na Uniwersytecie Kopenhaskim.

„To odkrycie podważa tradycyjny pogląd na temat tego, jak zachodzą te interakcje, i sugeruje, że mogliśmy w przeszłości przegapić ważne zdarzenia powodujące raka” – dodaje.

Wydarzenia wtórne: Wspólna cecha raka

Wydarzenia „drugiego uderzenia” obejmują jeden rodzaj zmiany genetycznej, takiej jak mutacja, występujący w połączeniu z innym zdarzeniem, powszechnie zmianą liczby kopii. Ta kombinacja wzmacnia efekty pojedynczych zdarzeń i zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju raka. Wiadomo, że ma to miejsce w przypadku dziedzicznych wariantów ryzyka raka, takich jak warianty patogenne w genie BRCA1, powodujące raka piersi i jajników.

Tutaj badacze skupili się na mniej zbadanych „drugich trafieniach” obejmujących mutacje somatyczne. Odkrycie, że te zdarzenia są wspólnymi czynnikami napędowymi w różnych typach raka, podkreśla znaczenie uwzględnienia kombinacji różnych typów mutacji w analizach genomicznych.

Naukowcy opracowali nową metodę zwaną MutMatch, aby badać połączone efekty mutacji i zmian liczby kopii w raku. Przeanalizowali dane genetyczne z około 18 000 guzów, aby odkryć wzorce zmian genetycznych.

„Te dwa zdarzenia są kluczowe dla zrozumienia późniejszych etapów progresji nowotworu. Wyznaczają złożone interakcje między różnymi zmianami genetycznymi i tym, jak zbiorowo przyczyniają się do raka” – mówi dr Besedina, pierwsza autorka badania.

Drogi do nowych podejść terapeutycznych

Niniejsze badania stanowią mapę drogową dla przyszłych badań nad genetyką raka. Badając interakcje między różnymi typami zmian genetycznych, naukowcy mogą uzyskać głębsze zrozumienie tego, jak rozwija się i postępuje rak. Ta wiedza może doprowadzić do opracowania nowych, skuteczniejszych metod leczenia tej choroby.

Zrozumienie interakcji między mutacjami a zmianami liczby kopii umożliwia naukowcom identyfikację nowych celów terapii nowotworowych, w tym celów wcześniej pomijanych, takich jak geny supresorowe nowotworów. Ponieważ wykazano, że te geny, paradoksalnie, napędzają raka również poprzez przyrost liczby kopii, sugeruje to, że wiele mutacji w nich to tak zwane mutacje „dominujące negatywne”.

Są one w zasadzie ukierunkowane na terapie. W ten sposób te nowe spostrzeżenia genetyczne mogą prowadzić do identyfikacji nowych leków na raka lub ponownego wykorzystania istniejących, potencjalnie zwiększając ich skuteczność.

Wreszcie, wiedza na temat zróżnicowanego profilu genetycznego nowotworów może pomóc w precyzyjnym podziale pacjentów na podgrupy, a tym samym przyczynić się do opracowania spersonalizowanych metod leczenia i potencjalnej identyfikacji dodatkowych grup pacjentów, które mogłyby skorzystać z obecnych terapii.