Wielodyscyplinarne badanie opublikowane w Natura wyjaśnił strukturę maszynerii odpowiedzialnej za zapisanie dużej części naszego „ciemnego genomu” – 98% naszego DNA, które ma w dużej mierze nieznane funkcje biologiczne. Wyniki te mogą zainspirować do opracowania zupełnie nowych metod leczenia chorób autoimmunologicznych, nowotworów i neurodegeneracji.

Międzynarodowy zespół naukowców z Rutgers i kilkunastu innych instytucji, w tym środowisk akademickich i przemysłowych, opublikował pierwsze zdjęcia w wysokiej rozdzielczości i szczegóły strukturalne elementu wirusopodobnego znanego jako LINE-1. Opisują go jako „starożytnego pasożyta genetycznego”, który jest jedną z najczęstszych części ludzkiego DNA. Badania prowadzili Martin Taylor z Harvard Medical School i badacze z firmy biotechnologicznej ROME Therapeutics.

Retroelementy, takie jak LINE-1, mogą działać jak „skaczące geny” i zapisują dużą część naszego ciemnego genomu za pomocą mechanizmu kopiowania i wklejania. Zdecydowana większość z pół miliona elementów LINE-1 w naszym genomie jest uszkodzona — tylko około 100 elementów LINE-1 ma potencjał, aby być aktywnymi w komórkach naszego organizmu.

Zwykle uśpiona w zdrowych komórkach, w chorobie LINE-1 może się uwolnić i wytworzyć białka, w tym jedno zwane białkiem LINE-1 ORF2 (L1 ORF2p), które próbuje dodać nowe, powodujące mutacje kopie LINE-1 z powrotem do naszego DNA. Zwiększona aktywność elementów LINE-1 wydaje się być częstą przyczyną chorób autoimmunologicznych, nowotworów i innych chorób.

Szczegółowa wiedza na temat LINE-1, LINE-1 RNA i L1 ORF2p może umożliwić odkrycie lub stworzenie leków, które wiążą się z jedną lub większą liczbą tych cząsteczek i powstrzymują je przed uszkodzeniem organizmu – twierdzą naukowcy. Może także prowadzić do fundamentalnych odkryć na temat ludzi i innych żywych istot.

LINE-1 ORF2p działa jako odwrotna transkryptaza. Profesor Eddy Arnold, jeden z ośmiu autorów artykułu współpracujących ze sobą, oraz współautor profesor nadzwyczajny Francesc Xavier Ruiz, obaj z Centrum Zaawansowanej Biotechnologii i Medycyny Rutgersa (CABM), są ekspertami w dziedzinie struktury enzymów odwrotnej transkryptazy.

„Główny dogmat biologii molekularnej głosił, że informacja genetyczna zawsze przepływa z DNA przez RNA do białka” – powiedział Ruiz. „Dopiero w latach 70. XX wieku odkryto odwrotne transkryptazy – białka takie jak L1 ORF2p, które przekształcają RNA w dodatkowy DNA, który jest wstawiany do genomu – i okazało się, że odgrywają one kluczową rolę w retrowirusach, takich jak HIV”.

Ruiz dodał: „Struktury odwrotnej transkryptazy HIV z laboratorium Arnolda okazały się krytycznym punktem zwrotnym w projektowaniu nowych leków do zwalczania śmiertelnego wirusa, a obecnie wiedza na temat odwrotnej transkryptazy L1 ORF2p i jej działania w naszych komórkach może być podobny punkt zwrotny w walce z rakiem, chorobami autoimmunologicznymi i starzeniem się”.

LINE-1 jest jednym z najczęstszych elementów ludzkiego DNA. Genom typowego człowieka zawiera ponad pół miliona kopii wirusopodobnego DNA. Stanowi zatem główną część „ciemnego genomu”, słabo poznanego materiału genetycznego, który nie zapewnia wzorców żadnego z białek wykorzystywanych przez organizm ludzki.

Arnold, który posiada udziały w ROME Therapeutics i pobierał opłaty za doradztwo od firmy ROME Therapeutics, pomógł w kierowaniu wysiłkami w zakresie określenia struktury w ciągu ostatnich czterech lat, a on i Ruiz wnieśli wkład w projekt badania i interpretację wyników związanych ze strukturą, funkcją i ewolucją L1 ORF2p .

Laboratorium Arnolda bada enzymy odwrotnej transkryptazy – białka, które tworzą DNA i próbują wstawić go do genomu gospodarza – od ponad 35 lat. Odkrycia jego laboratorium na temat struktury i funkcji odwrotnej transkryptazy wirusa HIV pomogły w odkryciu nowych leków na zakażenie wirusem HIV. Arnold stwierdził również, że mapowanie struktury L1 ORF2p może okazać się kluczowe zarówno dla biologii, jak i medycyny.

„Jak wyjaśnia artykuł, analizy te ujawniają zawiłe działanie maszyny molekularnej, która napisała prawie połowę ludzkiego genomu” – powiedział Arnold, który jest także profesorem Rady Gubernatorów i wybitnym profesorem zarówno w CABM, jak i na Wydziale Biologii Chemicznej .

„Zdrowy organizm ma mechanizmy, które je tłumią, ale w stanach chorobowych, takich jak nowotwory, systemy te nie działają prawidłowo. Dzięki temu niesamowitemu wysiłkowi zespołowemu mamy teraz szczegółowe zrozumienie, jak działa LINE-1 ORF2p i co robią istniejące leki nie działa i dlaczego. Poczyniliśmy także znaczne postępy w zrozumieniu ewolucji tych pierwiastków i jej związku z wirusami. Wszystko to było możliwe tylko dzięki wysoce współpracującemu i multidyscyplinarnemu zespołowi”.

Taylor powiedział: „Głównym powodem, dla którego udało nam się poczynić te postępy, jest to, że mieliśmy niezwykle utalentowany zespół posiadający głęboką wiedzę z zakresu biologii strukturalnej i biochemii zarówno elementów mobilnych, jak i wirusów. Opieraliśmy się na fundamencie położonym przez dziesięciolecia badań nad odwrotnością transkryptazy przez Arnold lab i współpracowników.”

Ruiz powiedział, że te cząsteczki „mają na nas wpływ wykraczający poza choroby. Na przykład naukowcy odkryli, że umieszczenie tych „śmieciowych” DNA w środku genów kodujących ogon u hominidów może wyjaśnić, dlaczego nie mamy już ogony.” Arnold dodał: „W rzeczywistości funkcje biologiczne ciemnego genomu pozostają w dużej mierze nieznane, ale najwyraźniej działania w nim mogą ukształtować to, kim jesteśmy”.