Naukowcy z Washington University (WashU) School of Medicine donoszą, że zidentyfikowali nieznany wcześniej szlak sygnałowy w komórkach, który chroni ich DNA podczas kopiowania – odkrycie, które sugeruje, że ten szlak może być celem leczenia raka poprzez zakłócanie zdolności choroby do zduplikować swój genom. Badanie zostało opublikowane dzisiaj w czasopiśmie Komórka molekularna.

„Komórka, która nie może chronić swojego genomu, umrze” – powiedział starszy autor dr Zhongsheng You, profesor biologii i fizjologii komórki w WashU. „Cała ta ścieżka, którą odkryliśmy, ma na celu ochronę genomu, aby komórka mogła przetrwać w obliczu stresu związanego z replikacją. Łącząc inhibitory tego szlaku z lekami chemioterapeutycznymi ukierunkowanymi na proces replikacji DNA, potencjalnie moglibyśmy zwiększyć skuteczność takich leków”.

Twoja poprzednia praca koncentrowała się na zrozumieniu, w jaki sposób komórki chronią swoje genomy podczas replikacji. Jego wczesne prace obejmowały badanie szlaku ochrony genomu ATR-Chk1, który kontroluje cykl podziału komórki i zapobiega całkowitemu uszkodzeniu maszyny replikacyjnej i spowodowaniu przerw w DNA. Przez ostatnie osiem lat jego praca koncentrowała się na rozwiązywaniu zagadki na innym nieznanym ścieżce ochrony genomu, tej, która została teraz szczegółowo opisana w tej nowej pracy.

Komórka może podlegać stresowi replikacyjnemu, w wyniku którego jej aktywność replikacyjna DNA ma problemy z kopiowaniem genomu. Może to być spowodowane wieloma czynnikami, w tym pewnymi odcinkami DNA, które są trudne do powielenia z powodu dużej liczby powtarzających się sekwencji lub czynnikami, które uszkadzają sam DNA, takimi jak promieniowanie i toksyczne cząsteczki. Wiele szeroko stosowanych metod leczenia raka działa poprzez uszkadzanie DNA komórek nowotworowych i zwiększanie stresu replikacyjnego.

Nowy proces odkryty przez naukowców z WashU ujawnia, że ​​gdy mechanizm powielania DNA w komórce zatrzymuje się, białko Exo1, które normalnie podąża za mechanizmem w celu oczyszczenia nieprawidłowo skopiowanych fragmentów DNA, reaguje inaczej. Zamiast precyzyjnie wycinać nieprawidłowo skopiowane fragmenty DNA, Exo1 zaczyna przypadkowo wycinać, rozszczepiając fragmenty DNA, które następnie przedostają się z jądra do głównej części komórki. Ponieważ DNA normalnie nie znajduje się poza jądrem, cząsteczka czujnika uruchamia serię zdarzeń molekularnych, które ostatecznie powstrzymują Exo1 przed dalszym cięciem DNA, dopóki problem z maszynerią powielania nie zostanie naprawiony.

Badania szczegółowo wyjaśniły, w jaki sposób odkrycie fragmentów DNA jest sygnałem ocieplenia tej odpowiedzi ochrony genomu. Podczas swoich wieloletnich badań Ty i jego współpracownicy zidentyfikowaliście w sumie osiem białek zaangażowanych w ten szlak, z których większość ma już opracowywane inhibitory, które można wykorzystać jako potencjalne cele dla raka.

„Teraz, gdy mamy ścieżkę, chcemy wiedzieć, czy można ją ukierunkować na leczenie raka” – powiedział You. „Rak płuc, jajnika i piersi są z natury narażone na stres replikacyjny. Inne nowotwory są poddawane stresowi replikacyjnemu przez leki stosowane w chemioterapii. Szlak ten chroni komórki przed stresem replikacyjnym, więc gdybyśmy mogli zablokować ten szlak, mogłoby to poprawić reakcję pacjentów na terapie przeciwnowotworowe”.

Wiele białek w tym szlaku odgrywa również rolę w innych krytycznych procesach biologicznych, w tym w odporności, metabolizmie i autofagii, co wskazuje na potencjał opracowania terapii innych chorób w oparciu o to nowe odkrycie.

„Jedną z najbardziej ekscytujących rzeczy w tej ścieżce jest to, jak przecina się z wieloma innymi ścieżkami” – powiedział You. „Koncentrowałem się na raku, ale wiele z tego można również odnieść do chorób autoimmunologicznych. Dwa zidentyfikowane przez nas białka zostały powiązane z przewlekłą aktywacją odpowiedzi immunologicznej i chorobą autoimmunologiczną. Chcemy zrozumieć związek między tym szlakiem odpowiedzi na stres replikacyjny a szlakiem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Praca, którą wykonujemy, jest bardzo podstawowa i ekscytujące jest łączenie kropek między tymi podstawowymi procesami i obserwowanie, jak odnoszą się one do ludzkiego zdrowia i chorób”.