Zespół badaczy skupiony wokół lidera grupy Maxa Plancka i berlińskiego profesora matematyki Michaela Joswiga przedstawia nowatorską koncepcję matematycznego modelowania interakcji genetycznych w układach biologicznych. Współpracując z biologami z ETH Zurich i Carnegie Science (USA), zespołowi udało się zidentyfikować główne regulatory w kontekście całej sieci genetycznej. Wyniki badań zapewniają spójne ramy teoretyczne do analizy sieci biologicznych i zostały opublikowane w czasopiśmie „Procedury Narodowej Akademii Nauk” (PNAS).

Od dawna celem biologów jest określenie kluczowych genów i gatunków, które mają decydujący wpływ na ewolucję, ekologię i zdrowie. Naukowcom udało się obecnie zidentyfikować pewne geny jako główne regulatory sieci biologicznych. Te kluczowe regulatory sprawują większą kontrolę w systemie i kierują niezbędnymi procesami komórkowymi. Poprzednie badania skupiały się głównie na interakcjach parami w systemie, na które duży wpływ może mieć podłoże genetyczne lub kontekst biologiczny. „Efekty zależne od kontekstu są szeroko rozpowszechnione w biologii, ale nie zostały wystarczająco zbadane. Głównym wyzwaniem związanym z sieciami biologicznymi jest ich wielowymiarowość. Dlatego po raz pierwszy nasz zespół stosuje bardziej dalekosiężne podejście, które obejmuje wyższe– porządkuje interakcje, a tym samym identyfikuje kluczowe regulatory w kontekście całej sieci” – wyjaśnia Michael Joswig, profesor matematyki dyskretnej i geometrii na Technische Universität Berlin, wybitny członek berlińskiego Cluster of Excellence MATH+, a także kierownik grupy w Instytucie Matematyki Naukowej Maxa Plancka w Lipsku.

Koncepcja epistazy jako podejście do wielowymiarowego modelowania geometrycznego

Naukowcy zbadali rzeczywiste zbiory danych dostarczone przez biologów, którzy analizowali oczekiwaną długość życia muszki owocowej Drosophila na podstawie obecności określonych kombinacji bakterii w jelitach. Aby opisać te procesy matematycznie, zespół zastosował podejście wielowymiarowe wywodzące się z geometrii, reinterpretując dobrze znaną koncepcję biologiczną epistaza. Epistaza odnosi się do zjawiska interakcji między różnymi genami, w którym jeden gen może wpływać na wygląd innego. Interakcje te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia dziedziczenia genetycznego i różnorodności fenotypów, ujawniając, w jaki sposób różne geny oddziałują na siebie, regulując ekspresję określonych cech. Interakcje epistatyczne mają ogromne znaczenie w przyrodzie; na przykład epistaza między bakteriami w mikrobiomie może mieć daleko idące konsekwencje funkcjonalne.

Naukowcy przeanalizowali mikrobiom całej populacji muszek owocowych z pięcioma różnymi gatunkami bakterii, a także zmierzyli oczekiwaną długość życia muszek w określonych kombinacjach tych bakterii, reprezentujących fenotyp. Istotne informacje biologiczne zostały zmapowane przy użyciu krajobrazów adaptacyjnych, tzw krajobrazy fitness, a ich epistazę określono ilościowo w celu zbadania, w jaki sposób poszczególne geny i gatunki wpływają na interakcje w całej sieci biologicznej. Powstałe 5-wymiarowe zbiory danych zostały ponownie przeanalizowane i przedstawione graficznie.

Identyfikacja odpowiednich sygnałów jako głównych regulatorów sieci

Główny wkład tej pracy, która nie tylko przedstawia wcześniejsze ustalenia badaczy w nowym języku, ale także reinterpretuje poprzednie prace Niko Beerenwinkela, Liora Prachtera i Bernda Sturmfelsa, polega na przedstawieniu krajobrazów fitness jako epistatycznej filtracji sieci. Metoda ta umożliwia analizę konkretnych eksperymentów w celu zakodowania odpowiednich informacji biologicznych, uczynienia ich czytelnymi (interpretowalnymi) i umożliwiającymi identyfikację odpowiednich sygnałów w wyższych wymiarach, które służą jako główne regulatory sieci.

To interdyscyplinarne badanie na styku biologii i matematyki obejmuje wiele rzeczywistych eksperymentów mających na celu wykazanie możliwości proponowanej metody w wykrywaniu informacji istotnych biologicznie i ich wiarygodnych sygnałów przy jednoczesnym unikaniu fałszywych alarmów. Wyniki zapewniają spójne ramy teoretyczne do analizy sieci biologicznych.

Spójne ramy teoretyczne do analizy całych sieci

W opisanym powyżej eksperymencie z muszkami owocowymi cała interakcja genetyczna obejmuje pięć różnych typów genów lub bakterii, przy czym każdy genotyp zawiera kombinację 32 genów. Ten zestaw danych służy jako podstawa do wyciągania wniosków na temat oczekiwanej długości życia muchy. Ważną kwestią jest to, co się stanie, gdy pojawią się dodatkowe geny lub parametry – typowy scenariusz z życia wzięty. Dzięki swojej spójnej strukturze geometrycznej nowa metoda zapewnia elastyczne ramy do wykrywania i opisywania odbiegających od normy scenariuszy, co było nieosiągalne w poprzednich eksperymentach i modelowaniu matematycznym, co wymagało osobnej oceny każdego eksperymentu.

„Jesteśmy podekscytowani możliwością przyczynienia się do opisywania wyników biologicznych w języku matematycznym. Mamy nadzieję, że dzięki naszej metodzie analizy geometryczno-statystycznej udostępnimy potężne narzędzie do badania sieci biologicznych w wyższych wymiarach. Okazało się, że jest to doskonały sposób na identyfikację mistrza regulatory sieci. Stosując nowe, wielowymiarowe podejście geometryczne, które określa ilościowo epistazę w krajobrazie przystosowania, byliśmy w stanie rozszyfrować, w jaki sposób poszczególne geny i gatunki wpływają na interakcje w szerszej sieci biologicznej” – podsumowuje Michael Joswig.

Skład mikrobiotyczny w jelitach znacząco wpływa na oczekiwaną długość życia i pożądane byłoby zastosowanie tej nowej metody ilościowej również u ludzi. Jednak ze względu na ogromną liczbę bakterii w jelitach człowieka nie jest to jeszcze możliwe. Naukowcy mają nadzieję, że przyszłe udoskonalenia wykorzystujące prostsze metody w połączeniu z klasycznymi procesami transformacji mogą utorować drogę takim zastosowaniom, jak opracowywanie leków dostosowanych do indywidualnych potrzeb.