Zespół naukowców z Baylor College of Medicine zyskuje na popularności w poszukiwaniu rozwiązań globalnego problemu oporności bakterii na antybiotyki, który był odpowiedzialny za prawie 1,3 miliona zgonów w 2019 roku.

Zespół informuje w dzienniku Postępy nauki lek, który w hodowlach laboratoryjnych i modelach zwierzęcych znacznie zmniejsza zdolność bakterii do rozwijania oporności na antybiotyki, co może wydłużyć skuteczność antybiotyku. Lek, zwany chlorkiem dekwaliniowym (DEQ), jest dowodem słuszności koncepcji leków spowalniających ewolucję.

Stan większości osób z infekcjami bakteryjnymi poprawia się po zakończeniu leczenia antybiotykami, ale jest też wiele przypadków, w których ludzie się pogarszają, ponieważ bakterie rozwijają oporność na antybiotyki, które następnie nie mogą już zabijać bakterii”.

Dr Susan M. Rosenberg, Ben F. Love Katedra Badań nad Rakiem i autorka korespondująca, profesor genetyki molekularnej i ludzkiej, biochemii i biologii molekularnej oraz wirusologii molekularnej i mikrobiologii w Baylor

Jest także liderem programu w Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center (DLDCCC) w Baylor.

W tym badaniu Rosenberg i jej współpracownicy szukali leków, które mogłyby zapobiegać lub spowalniać E coli bakterie rozwijają oporność na dwa antybiotyki po wystawieniu na działanie trzeciego antybiotyku, cyprofloksacyny (cipro), drugiego najczęściej przepisywanego antybiotyku w USA i związanego z wysokimi wskaźnikami oporności bakterii.

Oporność jest spowodowana nowymi mutacjami genów, które zachodzą w bakteriach podczas infekcji. Zespół odkrywa, że ​​lek DEQ zmniejsza szybkość powstawania nowych mutacji w bakteriach.

Wcześniejsze prace z laboratorium Rosenberga wykazały, że kultury bakteryjne w laboratorium wystawione na działanie cipro zwiększają tempo mutacji. Odkryli „program” mutacyjny, który jest uruchamiany przez reakcje stresowe bakterii. Reakcje na stres to programy genetyczne, które instruują komórki, aby zwiększały produkcję cząsteczek ochronnych podczas stresu, w tym stresu spowodowanego niskimi stężeniami cipro. Niskie stężenia występują na początku i na końcu antybiotykoterapii oraz w przypadku pominięcia dawek.

Te same reakcje na stres zwiększają również zdolność do mutacji genetycznych, jak wykazała grupa Rosenberga, a następnie wiele innych laboratoriów. Niektóre mutacje mogą nadawać oporność na cipro, podczas gdy inne mutacje mogą umożliwiać oporność na jeszcze niespotykane antybiotyki. Procesy generujące mutacje, które są włączane przez reakcje stresowe, nazywane są mechanizmami mutacji wywołanych stresem.

Bakterie z mutacjami oporności na antybiotyki mogą następnie podtrzymywać infekcję w obecności cipro. To badanie jest pierwszym, które pokazuje, że w infekcjach zwierząt leczonych cipro bakterie aktywują znany genetyczny proces mutacji wywołany stresem. Oporność na Cipro występuje głównie w wyniku rozwijania przez bakterie nowych mutacji, zarówno klinicznych, jak i laboratoryjnych, a nie w wyniku nabywania genów, które nadają antybiotykooporność innym bakteriom.

Chcąc zapobiec rozwojowi oporności na antybiotyki, naukowcy przebadali 1120 leków dopuszczonych do stosowania u ludzi pod kątem ich zdolności do zmniejszania głównej reakcji stresowej bakterii, co, jak wykazali, przeciwdziała pojawianiu się mutacji oporności. Ponadto, wbrew intuicji, chcieli leków „ukrytych”, które nie spowalniałyby proliferacji bakterii, co dawałoby przewagę we wzroście jakimkolwiek mutantom bakteryjnym, które są odporne na sam lek spowalniający mutacje. To znaczy leki, które same w sobie nie są antybiotykami.

„Odkryliśmy, że DEQ spełnia oba wymagania. Podawany razem z cipro, DEQ ograniczył rozwój mutacji, które nadają oporność na antybiotyki, zarówno w kulturach laboratoryjnych, jak i zwierzęcych modelach infekcji, a bakterie nie rozwinęły oporności na DEQ” – powiedział pierwszy autor, Yin Zhai, współpracownik ze stopniem doktora w laboratorium Rosenberga. „Ponadto osiągnęliśmy ten efekt spowalniający mutacje przy niskich stężeniach DEQ, co jest obiecujące dla pacjentów. Potrzebne są przyszłe badania kliniczne, aby ocenić zdolność DEQ do spowolnienia bakteryjnej oporności na antybiotyki u pacjentów”.

Inni współautorzy tej pracy to John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, PJ Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, PJ Hastings i Mauro Costa-Mattioli. Autorzy są związani z co najmniej jedną z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center i Rice University.

Ta praca była wspierana przez NIH Directors Pioneer Awards DP1-AI52073 i DP1-AG072751 oraz granty NIH R35-GM122598 i R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123 i S10-RR024574, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center i John S. Dunn Gulf Coast Consortium for Chemical Genomics. Dalsze wsparcie zostało zapewnione przez nagrody stanu Nebraska LB595 i LB692 oraz NIH/NIEHS R00ES033259.