Schematy kondycjonowania mieloablacyjnego w przypadku allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych (alloSCT) w agresywnych chłoniakach mogą wiązać się ze znaczną toksycznością, choć nadal brakuje im działania cytoredukcyjnego. Badacze, w tym Jeremy Ramdial, MD, zbadali zastosowanie nowego schematu kondycjonowania w celu wypełnienia tych luk.

W badaniu fazy 1/2 (NCT01701986) oceniano skojarzenie gemcytabiny, klofarabiny i busulfanu (GemCloBu) przed alloSCT u pacjentów z nawrotowymi agresywnymi chłoniakami. Połączenie zostało wybrane ze względu na jego synergistyczny wpływ na uszkodzenie komórek chłoniaka i hamowanie mechanizmów naprawy DNA. Badano rosnące dawki gemcytabiny, przy czym maksymalna tolerowana dawka wynosiła 975 mg/m²/dobę.

Do badania włączono sześćdziesięciu czterech pacjentów z różnymi typami agresywnych chłoniaków, w tym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (B-NHL), chłoniakiem nieziarniczym z komórek T (T-NHL) i chłoniakiem Hodgkina (HL). Większość pacjentów (66%) miała aktywną chorobę w momencie alloSCT, podczas gdy 42% przeszło wcześniej autologiczny SCT, który zakończył się niepowodzeniem.

Schemat był skuteczny w eliminacji komórek złośliwych, przy wysokim wskaźniku całkowitej odpowiedzi (CR). W lidze B-NHL ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 78,5%, przy współczynniku CR 71%. Zarówno ORR, jak i CR wyniosły 93% w ramieniu T-NHL, podczas gdy wskaźniki ORR i CR wyniosły 67% w ramieniu HL.

Schemat był dobrze tolerowany, występowały możliwe do opanowania działania niepożądane, w tym zapalenie błon śluzowych i przejściowe zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych. Schemat mieloablacyjny przygotowywał pacjentów do alloSCT, prowadząc do wszczepienia w ciągu średnio 10 dni

Choć wyniki były obiecujące, badacze wskazali, że nawrót choroby pozostaje wyzwaniem – u 20 pacjentów po leczeniu wystąpił nawrót choroby. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), potencjalne powikłanie alloSCT, wystąpiła u 37% pacjentów. Co więcej, długoterminowe przeżycie wymaga dalszych badań w większych badaniach.

„Wiemy, że te B[-cell] chłoniaki zachowują się bardziej agresywnie, dlatego chcemy zastosować do nich leczenie bardziej mieloablacyjne. Ale chcemy również, aby był bardzo silny i bezpieczny, i to można znaleźć w GemCoBu” – powiedział Ramdial, adiunkt w MD Anderson Cancer Center, w wywiadzie dla Targeted Oncology^TM.

W wywiadzie Ramdial omówił badanie, które zostało zaprezentowane na konferencji Spotkania tandemowe dotyczące przeszczepów i terapii komórkowej 2024a także jego ustalenia i implikacje dla onkologów środowiskowych.

Chłoniaki: © immimagery – stock.adobe.com

Onkologia ukierunkowana: jakie było uzasadnienie przedstawionego przez Ciebie badania?

Ramowy: Obecne schematy kondycjonowania mieloablacyjnego w przypadku agresywnych chłoniaków przed allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych wydają się być zbyt toksyczne. Dostępne obecnie schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności nie zapewniają wystarczającej cytoredukcji, aby umożliwić efekt przeszczepu przeciwko chłoniakowi. Postanowiliśmy przyjrzeć się naszej strategii zwanej synergią zależną od sekwencji, w której łączymy analog nukleozydu do podania przed środkiem alkilującym, a następnie postanowiliśmy zoptymalizować to, wykonując 2 analogi nukleozydów, czyli gemcytabinę i klofarabinę do podania przed środkiem alkilującym, busulfanem. Następnie przetestowaliśmy to w badaniach przedklinicznych, co doprowadziło do opracowania naszego badania klinicznego fazy 1/2 dotyczącego GemCloBu.

Jakie są niezaspokojone potrzeby w tej przestrzeni?

Jak wspomniano wcześniej, schematy kondycjonowania mieloablacyjnego były nieco zbyt toksyczne, a schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności nie zapewnił wystarczającej cytoredukcji. Wiemy to zwłaszcza dzisiaj [in] pacjentów, którzy są po [chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy] lub coś w tym stylu, mogą mieć bardziej agresywnie zachowującego się chłoniaka. Będą wymagać silniejszego i aktywnego schematu kondycjonowania, który jest również bezpieczny.

Jakie były cele badania?

Największe cele były [first] wykazanie, że skojarzenie leczenia spowodowało odpowiednią cytoredukcję i było wysoce aktywne, a drugim czynnikiem było bezpieczeństwo i możliwe do opanowania samoograniczające się toksyczności.

Czy możesz podsumować swoje ustalenia?

W naszym badaniu klinicznym fazy 1/2 chcieliśmy najpierw wykazać, [in] część fazy 1, czyli maksymalna tolerowana dawka gemcytabiny. Wylądowaliśmy na poziomie dawki 3, który wynosił 975 mg/m2² gemcytabiną, a w tej fazie leczono 37 pacjentów. Następnie przeszliśmy do fazy 2, w której chcieliśmy sprawdzić ogólny odsetek odpowiedzi, śmiertelność bez nawrotu choroby, [and] częstość występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Udało nam się wykazać, że w przypadku 2 typów nowotworów — B[-cell] chłoniak nieziarniczy, T[-cell] chłoniaka nieziarniczego i chłoniaka Hodgkina, ogólny odsetek odpowiedzi wynosi około 80%. Śmiertelność w 100. dniu bez nawrotu choroby wynosiła 7%. Po 1 roku było to 18%. W przypadku ostrej GVHD stopnia 3–4 odsetek ten wynosił 18%, a w przypadku przewlekłej GVHD u około 1/3 populacji pacjentów występowała przewlekła GVHD o różnym nasileniu.

Jakie wnioski z tych ustaleń mógłbyś wyciągnąć dla onkologa?

Wiemy o tym w obecnym krajobrazie leczenia chłoniaka dzięki sukcesowi CAR [T-cell therapies]bispecyficzny [antibodies]immunoterapii, jeśli zdarzy się Państwu, że pacjent ma nawrót choroby po tych terapiach, jest oporny na tę terapię lub ma nawet mniej niż [partial response] do drugiej terapii ratunkowej, mogą odnieść korzyść ze schematu kondycjonowania mieloablacyjnego i allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Wiemy, że te B[-cell] chłoniaki zachowują się bardziej agresywnie, dlatego chcemy zastosować do nich leczenie bardziej mieloablacyjne. Będziemy też chcieli, aby był bardzo silny i bezpieczny, a to można znaleźć w GemCoBu.

ODNIESIENIE:

Ramdial J., Valdez B., Lin R. i in. Gemcytabina (Gem)/klofarabina (Clo)/busulfan (Bu) (GemCloBu): nowy schemat kondycjonowania mieloablacyjnego o zmniejszonej toksyczności i wysokiej aktywności do stosowania w allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (alloSCT) w przypadku agresywnych chłoniaków. Prezentowane podczas: Spotkań dotyczących przeszczepów i terapii komórkowej 2024; San Antonio, Teksas; 21-24 lutego 2024 r. Streszczenie 63.