Poszukiwanie biomarkery odpowiedzi na immunoterapię są wysokie lista wysiłków badawczych związanych z rakiem. Nowa klasyfikator w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi to obiecujący i obecnie jest w trakcie zweryfikowano w badaniu I-SPY2.2, zgodnie z Laura van 't Veer, doktorprofesor medycyny laboratoryjnej i kierownik programu Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Breast Oncology Program. Dr van 't Veer opisał rozwój i testowanie ImPrintTN na Europejskiej Konferencji Raka Piersi w 2024 r.¹

Laura van 't Veer, doktor

„Pojedynczy klasyfikator ImPrintTN do testów potrójnie ujemnych rak piersi przewiduje odpowiedź, jak i brak odpowiedzi na różne schematy immunoterapii testowane w programie I-SPY2. W ramach podzbiór ImPrintTN-ujemny, wskaźniki całkowitego patologicznegosponse są bardzo niskie i są podobne do schematów nie zawierających immunoterapii”, powiedziała. „Nasze obecne dane sugerują, że ImPrintTN może pomóc w ustaleniu priorytetu immunoterapii w porównaniu z innymi metodami leczenia pacjentów z chorobą potrójnie ujemną, aby najlepiej zrównoważyć prawdopodobne korzyści i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym”.

Potrzeba testu

Badanie I-SPY2 ocenia szereg inhibitorów PD-1 i PD-L1 w adaptacyjnie randomizowanym badaniu neoadjuwantowym w stadium II lub III miejscowo zaawansowany rak piersi. Program ma na celu dopasowanie leków z podtypami raka, które na nie najbardziej reagują. Środki i kombinacje środków „gradująco” zwiększają skuteczność, jeśli wykazano, że mają ponad 85% prawdopodobieństwo predykcyjne powodzenia w kolejnym badaniu fazy III, w oparciu o całkowitą odpowiedź patologiczną.

I-SPY2 przetestowało 23 środki u 2118 pacjentów; ramiona immunoterapii wykazały ogólnie dwu- do trzykrotnie lepszą skuteczność w porównaniu z terapią kontrolną w przypadku guzów potrójnie ujemnych. „Wiemy z pierwszych 10 ramion badania, że ​​jeśli masz całkowitą odpowiedź patologiczną, wiąże się to z 5-letnim 95% przeżyciem bez zdarzeń lub odległych nawrotów, więc naszym celem jest doprowadzenie do tego stanu u każdego pacjenta”, powiedziała dr van 't Veer. Ale faktem jest również to, że te leki mogą wywoływać toksyczności związane z układem odpornościowym, z których niektóre są trwałe. „Istnieje zatem duża potrzeba zrozumienia, kto naprawdę odnosi korzyści, a kto jest najbardziej narażony na skutki uboczne, abyśmy mogli uzyskać lepsze korzyści kliniczne… Potrzebujemy biomarkerów predykcyjnych klasy klinicznej, aby wesprzeć decyzje dotyczące alokacji immunoterapii”, dodała.

W tym celu dr van 't Veer i jej zespół opracowali dużą bazę danych biomarkerów, która zawiera dane transkrypcyjne i ekspresję białek dla ponad 900 guzów z różnych ramion I-SPY2. Na podstawie tych danych stworzyli oni sygnatury predykcyjne dla różnych metod leczenia, wykorzystując je do oceny 990 próbek guzów z 10 ramion I-SPY2, stratyfikowanych według statusu receptora estrogenowego i HER2.² Wyróżnili pięć „podtypów predykcyjnych odpowiedzi”, zdefiniowanych na podstawie kombinacji sygnatur ekspresji genów, informacji o podtypach wewnętrznych i testu ekspresji genów MammaPrint.

Dr van 't Veer opisał, w jaki sposób wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej mogą zostać poprawione, gdy leczenie jest wybierane na podstawie tych podtypów. Chociaż obserwowany wskaźnik przy standardowej chemioterapii wynosił 20% do 25%, wzrósł on do 35% do 40% po dodaniu środka ukierunkowanego na optymalny podtyp receptora i wzrósł znacznie dalej — do 60% do 70% — gdy leczenie łączyło środek ukierunkowany z odpowiednim podtypem predykcyjnym odpowiedzi.

Predyktor odpowiedzi na immunoterapię

Dr van 't Veer i jej zespół opracowali klinicznie stosowalny klasyfikator immunologiczny o nazwie ImPrint, który może przewidywać odpowiedź na immunoterapię w przypadku guzów potrójnie ujemnych i z dodatnim receptorem hormonalnym. Oceniając skuteczność ImPrint w grupach immunoterapii, doszli do wniosku, że sprawdza się on dobrze w przypadku choroby z dodatnim receptorem hormonalnym i ujemnym HER2: wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosił 75% u pacjentów z dodatnim ImPrint w porównaniu z 17% u pacjentów z ujemnym ImPrint w tym podtypie. W przypadku choroby potrójnie ujemnej ta pierwsza wersja klasyfikatora była nadal predykcyjna, „ale zauważyliśmy, że można ją jeszcze bardziej ulepszyć, zmniejszając wskaźnik wyników fałszywie ujemnych…. Więc wróciliśmy do stołu kreślarskiego”, powiedziała dr van 't Veer. W przypadku choroby potrójnie ujemnej wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosiły 75% u pacjentów z dodatnim ImPrint, ale także 34% u pacjentów z ujemnym ImPrint, co uznano za zbyt wysokie.

Następnie badacze udoskonalili sygnaturę ImPrint dla choroby potrójnie ujemnej, korzystając z podejścia do walidacji krzyżowej opartego na uczeniu maszynowym, opartego na genach z oryginalnego klasyfikatora ImPrint oraz udoskonalony wybór markerów sygnalizacji immunologicznej i punktów kontrolnych. Oni przetestowano nowszy klasyfikator ImPrintTN na 150 pacjentach z I-SPY2 pięć ramion immunoterapii (pembrolizumab, durvalumab i cemiplimab-rwlc z różnymi środkami ukierunkowanymi lub bez nich) i 128 pacjentów w grupach kontrolnych. Korzystając z danych mRNA sprzed leczenia, ostatecznie sklasyfikowali pacjentów jako ImPrintTN-pozytywnych, tj. prawdopodobnie wrażliwy na immunoterapię (66% pacjentów) lub ImPrintTN-ujemny, tj. prawdopodobnie oporny (34% pacjentów). „Dwie trzecie pacjentów potrójnie ujemnych ma biologię choroby, która według naszych przewidywań zareaguje na lek immunoterapeutyczny” – zauważyła.

W niezależnym zestawie testowym wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosiły 71% u pacjentów z dodatnim wynikiem ImPrintTN i 22% u pacjentów z ujemnym wynikiem ImPrintTN — poprawa o 49% przy użyciu udoskonalonego klasyfikatora. Podobne wyniki zaobserwowano w sumie wszystkich pięciu ramion immunoterapii I-SPY2, gdzie wskaźnik wynosił odpowiednio 74% w porównaniu z 16% — poprawa o 58%. W przypadku 128 pacjentów w ramionach kontrolnych tych badań wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosiły 30% u pacjentów z dodatnim wynikiem ImPrint i 15% u pacjentów z ujemnym wynikiem ImPrint. „Standardowa chemioterapia jest skuteczniejsza w przypadku nowotworów biologicznych z dodatnim wynikiem ImPrint, co ma sens, ponieważ wiemy, że chemioterapia pobudza układ odpornościowy” — powiedziała.

Test jest obecnie poddawany prospektywnej walidacji w I-SPY2.2.

Punkt widzenia eksperta

Marleen Kok, doktor medycyny, doktor filozofiionkolog medyczny i lider grupy Netherlands Cancer Institute w Amsterdamie, pochwalił program badań I-SPY za dążenie do zidentyfikowania pacjentów, którzy odniosą korzyści z poszczególnych leków immunoterapeutycznych. „I-SPY to naprawdę ważne badanie, rekrutacja tak wielu pacjentów i testowanie tak wielu różnych leków przy użyciu bardzo mądrej strategii” — powiedział dr Kok. Dodała, że ​​obecne wysiłki, o których poinformowała dr van 't Veer, mające na celu dalsze udoskonalenie przewidywania reakcji, są bardzo potrzebne.

Marleen Kok, doktor medycyny, doktor filozofii

Korzystając z klasyfikatora ImPrintTN, badacze ustalili, że pacjenci oznaczeni jako ImPrintTN-pozytywni z dużym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z immunoterapii, podczas gdy ci, którzy są ImPrintTN-negatywni, mają mniejsze szanse na odpowiedź. „Możemy wnioskować, że nie tylko korzyści z chemioterapii będą mniejsze, ale dodanie immunoterapii będzie miało mniejszy wpływ” – powiedziała. „Myślę, że to zła wiadomość dla pacjentów o największych potrzebach klinicznych, ponieważ tym, którzy słabo reagują na chemioterapię, naprawdę potrzebujemy czegoś lepszego”.

Dr Kok zauważyła, że ​​niskie poziomy limfocytów naciekających guz i PD-L1 są podobnie powiązane ze słabą odpowiedzią na immunoterapię. Optymalne leczenie tych pacjentów nie jest jasne. Badania powinny skupić się na poprawie wyników u pacjentów z którymkolwiek z tych czynników, które zwiastują brak korzyści z immunoterapii i słabe wyniki, powiedziała. Oszacowała, że ​​opublikowano tysiące artykułów na temat potencjalnych biomarkerów skuteczności chemioterapii, „ale żaden nie trafił do kliniki”, a dr Kok wyraziła nadzieję, że I-SPY i inne tego typu inicjatywy odniosą większy sukces.

UJAWNIENIE: Dr van 't Veer jest współzałożycielem, pracownikiem na pół etatu i posiadaczem udziałów w Agendia NV; jest także konsultantem i udziałowcem Exai Bio. Dr Kok zgłosiła powiązania finansowe z firmami Natera, Alderaan Biotechnology, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Domain Therapeutics, MSD, Roche i Gilead Sciences.

BIBLIOGRAFIA

1. Wolf DM i in.: 2024 European Breast Cancer Conference. Streszczenie 2LBA. Przedstawiono 20 marca 2024 r.

2. Wolf DM i in.: Cancer Cell 40:609-623, 2022.