Choroba Parkinsona to neurodegeneracyjne zaburzenie ruchu, które nieubłaganie postępuje. Stopniowo upośledza zdolność człowieka do funkcjonowania, aż w końcu unieruchomi się i często rozwinie się demencja. W samych Stanach Zjednoczonych na chorobę Parkinsona choruje ponad milion osób, a liczba nowych przypadków i ogólna liczba stale rośnie.

Obecnie nie ma leku spowalniającego lub zatrzymującego chorobę Parkinsona. Dostępne leki nie spowalniają postępu choroby i mogą leczyć tylko niektóre objawy. Jednakże leki, które działają we wczesnej fazie choroby, takie jak lewodopa, na ogół stają się nieskuteczne z biegiem lat, co wymaga zwiększania dawek, co może prowadzić do upośledzających skutków ubocznych. Bez zrozumienia podstawowej molekularnej przyczyny choroby Parkinsona jest nieprawdopodobne, aby naukowcom udało się opracować lek zapobiegający stałemu pogorszeniu się choroby u pacjentów.

Do rozwoju choroby Parkinsona może przyczyniać się wiele czynników, zarówno środowiskowych, jak i genetycznych. Do niedawna przyczyny genetyczne tej choroby nie były znane. Większość przypadków choroby Parkinsona nie jest dziedziczna, lecz sporadyczna, a wczesne badania sugerowały, że podłoże genetyczne jest mało prawdopodobne.

Niemniej jednak wszystko w biologii ma podłoże genetyczne. Jako genetyk i neurobiolog molekularny poświęciłem swoją karierę przewidywaniu i zapobieganiu chorobie Parkinsona. W ramach naszych niedawno opublikowanych badań mój zespół i ja odkryliśmy nowy wariant genetyczny powiązany z chorobą Parkinsona, który rzuca światło na ewolucyjne pochodzenie wielu postaci rodzinnego parkinsonizmu, otwierając drzwi do lepszego zrozumienia i leczenia tej choroby.

Powiązania i skojarzenia genetyczne

W połowie lat 90. badacze zaczęli sprawdzać, czy różnice genetyczne między osobami chorymi na chorobę Parkinsona i bez niej mogą pomóc w zidentyfikowaniu konkretnych genów lub wariantów genetycznych powodujących tę chorobę. Ogólnie rzecz biorąc, ja i inni genetycy stosujemy dwa podejścia do mapowania genetycznego wzorca choroby Parkinsona: analizę powiązań i badania asocjacji.

Analiza powiązań koncentruje się na rzadkich rodzinach, w których dziedziczony jest parkinsonizm lub schorzenia neurologiczne o objawach podobnych do choroby Parkinsona. Technika ta pozwala wykryć przypadki, w których wydaje się, że wersja genu wywołująca chorobę Parkinsona jest dziedziczona przez tę samą osobę. Wymaga informacji na temat Twojego drzewa genealogicznego, danych klinicznych i próbek DNA. Aby przyspieszyć nowe odkrycia genetyczne, potrzebnych jest stosunkowo niewiele rodzin, na przykład tych, w których żyje więcej niż dwoje chorych krewnych, którzy chcą w tym uczestniczyć.

„Powiązanie” między patogennym wariantem genetycznym a rozwojem choroby jest tak znaczące, że może pomóc w postawieniu diagnozy. Stało się również podstawą wielu modeli laboratoryjnych używanych do badania konsekwencji dysfunkcji genów i sposobów jej naprawienia. Badania powiązań, takie jak to opublikowane przeze mnie i mój zespół, zidentyfikowały patogenne mutacje w ponad 20 genach. Warto zauważyć, że wielu pacjentów w rodzinach chorych na parkinsonizm ma objawy nie do odróżnienia od typowej choroby Parkinsona o późnym początku. Niemniej jednak to, co powoduje dziedziczny parkinsonizm, który zwykle dotyka osoby z chorobą o wcześniejszym początku, może nie być przyczyną choroby Parkinsona w populacji ogólnej.

Z drugiej strony badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) porównują dane genetyczne pacjentów chorych na chorobę Parkinsona z niespokrewnionymi osobami w tym samym wieku, tej samej płci i pochodzeniu etnicznym, które nie cierpią na tę chorobę. Zwykle polega to na ocenie, jak często w obu grupach pojawia się ponad 2 miliony wspólnych wariantów genów. Ponieważ badania te wymagają analizy tak wielu wariantów genów, badacze muszą zebrać dane kliniczne i próbki DNA od ponad 100 000 osób.

Chociaż wyniki badań asocjacyjnych obejmujących cały genom są kosztowne i czasochłonne, mają szerokie zastosowanie. Połączenie danych z tych badań pozwoliło zidentyfikować wiele lokalizacji w genomie, które przyczyniają się do ryzyka rozwoju choroby Parkinsona. Obecnie w genomie znajdują się ponad 92 lokalizacje zawierające około 350 genów potencjalnie zaangażowanych w tę chorobę. Jednakże lokalizacje GWAS można rozpatrywać jedynie łącznie; indywidualne wyniki nie są pomocne w diagnozowaniu ani modelowaniu chorób, ponieważ udział tych indywidualnych genów w ryzyku choroby jest tak minimalny.

Łącznie „powiązane” i „powiązane” odkrycia sugerują, że w chorobie Parkinsona zaangażowanych jest wiele szlaków molekularnych. Każdy zidentyfikowany gen i kodowane przez niego białka zazwyczaj mogą mieć więcej niż jeden efekt. Funkcje każdego genu i białka mogą się także różnić w zależności od typu komórki. Pytanie brzmi, które warianty genów, funkcje i ścieżki są najbardziej powiązane z chorobą Parkinsona. W jaki sposób badacze w znaczący sposób łączą te dane?

Geny choroby Parkinsona

Korzystając z analizy powiązań, mój zespół i ja zidentyfikowaliśmy nową mutację genetyczną powodującą chorobę Parkinsona o nazwie RAB32 Ser71Arg. Mutację tę powiązano z parkinsonizmem w trzech rodzinach i stwierdzono u 13 innych osób w kilku krajach, w tym w Kanadzie, Francji, Niemczech, Włoszech, Polsce, Turcji, Tunezji, USA i Wielkiej Brytanii

Chociaż dotknięte osoby i rodziny pochodzą z wielu części świata, mają identyczny fragment chromosomu 6, który zawiera RAB32 Ser71Arg. Sugeruje to, że wszyscy ci pacjenci są spokrewnieni z tą samą osobą; przodkami, są dalekimi kuzynami. Sugeruje to również, że kuzynów do zidentyfikowania jest znacznie więcej.

W wyniku dalszej analizy odkryliśmy, że RAB32 Ser71Arg oddziałuje z kilkoma białkami powiązanymi wcześniej z parkinsonizmem o wczesnym i późnym początku, a także nierodzinną chorobą Parkinsona. Wariant RAB32 Ser71Arg powoduje również podobne dysfunkcje w komórkach.

Łącznie białka kodowane przez te połączone geny optymalizują poziom dopaminy, neuroprzekaźnika. W chorobie Parkinsona dochodzi do utraty dopaminy w miarę stopniowego obumierania komórek ją wytwarzających. Razem te połączone geny i kodowane przez nie białka regulują wyspecjalizowane procesy autofagii. Ponadto te kodowane białka umożliwiają odporność w komórkach.

Takie połączone geny potwierdzają tezę, że te przyczyny dziedzicznego parkinsonizmu ewoluowały, aby poprawić przeżycie we wczesnym okresie życia, ponieważ wzmacniają odpowiedź immunologiczną na patogeny. RAB32 Ser71Arg sugeruje, jak i dlaczego powstało wiele mutacji, pomimo stworzenia podłoża genetycznego podatnego na chorobę Parkinsona w późniejszym życiu.

RAB32 Ser71Arg to pierwszy zidentyfikowany przez badaczy gen połączony, który bezpośrednio łączy punkty między wcześniejszymi powiązanymi odkryciami. Kodowane białka łączą w sobie trzy ważne funkcje komórki: autofagię, odporność i funkcję mitochondriów. Chociaż autofagia uwalnia energię zmagazynowaną w śmieciach komórkowych, należy to skoordynować z innym wyspecjalizowanym składnikiem komórki, mitochondriami, które są głównym dostawcą energii. Mitochondria pomagają również kontrolować odporność komórkową, ponieważ wyewoluowały z bakterii, które układ odpornościowy komórki rozpoznaje jako „własne”, a nie jako atakujący patogen, który należy zniszczyć.

Identyfikacja subtelnych różnic genetycznych

Znalezienie planu molekularnego rodzinnej choroby Parkinsona jest pierwszym krokiem do naprawienia wadliwych mechanizmów stojących za chorobą. Podobnie jak instrukcja obsługi silnika samochodu, zawiera on praktyczny przewodnik dotyczący tego, co należy sprawdzić w przypadku awarii silnika.

Tak jak każda marka silnika jest nieco inna, tak samo różni się genetycznie podatność każdej osoby na nierodzinną chorobę Parkinsona. Jednak analiza danych genetycznych pozwala obecnie wykryć rodzaje dysfunkcji komórek, które są cechami charakterystycznymi choroby Parkinsona. Pomoże to badaczom zidentyfikować czynniki środowiskowe wpływające na ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, a także leki, które mogą pomóc chronić przed chorobą.

Aby znaleźć dodatkowe elementy odpowiedzialne za chorobę Parkinsona, potrzeba większej liczby pacjentów i rodzin uczestniczących w badaniach genetycznych. Genom każdego człowieka zawiera około 27 milionów wariantów z 6 miliardów elementów tworzących geny. Istnieje wiele innych elementów genetycznych choroby Parkinsona, które nie zostały jeszcze odkryte.

Jak pokazuje nasze odkrycie, każdy nowy gen zidentyfikowany przez badaczy może znacząco poprawić naszą zdolność przewidywania choroby Parkinsona i zapobiegania jej.

Ten artykuł został ponownie opublikowany w The Conversation na licencji Creative Commons. Przeczytaj oryginalny artykuł.