Nowy sposób walki z chorobą Alzheimera został odkryty przez badaczy z RIKEN Center for Brain Science (CBS) w Japonii. Naukowcy odkryli, że leczenie dopaminą może łagodzić objawy fizyczne w mózgu, a także poprawiać pamięć, wykorzystując myszy z tą chorobą. Jeśli podobne wyniki zostaną uzyskane w badaniach klinicznych na ludziach, może to doprowadzić do nowego sposobu leczenia tej choroby.

Wyniki opublikowano w Sygnalizacja naukowa w artykule zatytułowanym „Układ dopaminergiczny promuje degradację amyloidu-β zależną od neprylizyny w mózgu”, a kierował nim dr Takaomi Saido i jego zespół z CBS.

Badanie bada rolę dopaminy w promowaniu produkcji neprylizyny, enzymu, który może rozkładać szkodliwe blaszki w mózgu, które są znakiem rozpoznawczym choroby Alzheimera. Jeśli podobne wyniki zostaną znalezione w badaniach klinicznych na ludziach, może to doprowadzić do nowego sposobu leczenia tej choroby.

„Odkładanie się amyloidu-β (Aβ) w mózgu może upośledzać funkcje neuronalne i przyczyniać się do pogorszenia funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (AD)” – napisali badacze. „Tutaj odkryliśmy, że dopamina i prekursor dopaminy lewodopa (nazywany również l-DOPA) indukowały degradację Aβ w mózgu. Podejścia chemogenetyczne u myszy wykazały, że aktywacja uwalniania dopaminy z neuronów brzusznego obszaru nakrywki (VTA) zwiększyła liczebność i aktywność enzymu degradującego Aβ, neprylizyny, i zmniejszyła ilość depozytów Aβ w korze przedczołowej w sposób zależny od neprylizyny”.

W nowym badaniu zespół Saido z RIKEN CBS skupił się na enzymie neprylizynie, ponieważ wcześniejsze eksperymenty wykazały, że manipulacja genetyczna powodująca produkcję nadmiaru neprylizyny w mózgu — proces zwany regulacją w górę — skutkowała mniejszą liczbą blaszek beta-amyloidu i poprawą pamięci u myszy.

Tabletki lub zastrzyki z neprylizyną nie są wykonalne, ponieważ nie mogą dostać się do mózgu z krwiobiegu. Pierwszym krokiem w nowym badaniu było przeszukanie wielu cząsteczek w celu ustalenia, które z nich mogą naturalnie zwiększać poziom neprylizyny w odpowiednich częściach mózgu. Poprzednie badania zespołu zawęziły poszukiwania do hormonów wytwarzanych przez podwzgórze i odkryli, że podanie dopaminy do komórek mózgowych hodowanych w naczyniu dało zwiększone poziomy neprylizyny i obniżone poziomy swobodnie pływającego beta-amyloidu.

Używając systemu DREADD, wprowadzili maleńkie receptory projektowe do neuronów produkujących dopaminę w brzusznej części nakrywki myszy. Dodając pasujący lek projektowy do pożywienia myszy, naukowcy byli w stanie stale aktywować te neurony, i tylko te neurony, w mózgach myszy. Aktywacja doprowadziła do zwiększenia neprylizyny i zmniejszenia poziomów swobodnie pływającego beta-amyloidu, ale tylko w przedniej części mózgu myszy. Naukowcy powtórzyli eksperyment, używając specjalnego mysiego modelu choroby Alzheimera, w którym myszy rozwijają blaszki beta-amyloidu. Osiem tygodni przewlekłego leczenia spowodowało znacznie mniej blaszek w korze przedczołowej tych myszy.

Ostatnie eksperymenty testowały efekty leczenia L-DOPA. L-DOPA jest prekursorem dopaminy, często stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona, ponieważ może dostać się do mózgu z krwi, gdzie jest przekształcana w dopaminę. Leczenie myszy modelowych L-DOPA doprowadziło do zwiększenia neprylizyny i zmniejszenia blaszek beta-amyloidu w przednich i tylnych częściach mózgu. Myszy modelowe leczone L-DOPA przez trzy miesiące wypadły również lepiej w testach pamięci niż myszy modelowe nieleczone.

Testy wykazały, że poziomy neprylizyny naturalnie spadały wraz z wiekiem u normalnych myszy, szczególnie w przedniej części mózgu, co może czynić ją dobrym biomarkerem dla przedklinicznych lub ryzykownych diagnoz choroby Alzheimera. To, w jaki sposób dopamina powoduje wzrost poziomów neprylizyny, pozostaje nieznane i jest kolejnym tematem badań dla grupy Saido.

„Wykazaliśmy, że leczenie L-DOPA może pomóc w redukcji szkodliwych blaszek beta-amyloidu i poprawić funkcje pamięci w mysim modelu choroby Alzheimera” – wyjaśnił Watamura Naoto, pierwszy autor badania. „Jednak wiadomo, że leczenie L-DOPA ma poważne skutki uboczne u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego naszym kolejnym krokiem jest zbadanie, w jaki sposób dopamina reguluje neprylizynę w mózgu, co powinno dać nowe podejście zapobiegawcze, które można rozpocząć na etapie przedklinicznym choroby Alzheimera”.