Inne formy p53, takie jak monomery, są uważane za „otwarte”, ponieważ muszą związać się z inną jednostką, zanim będą mogły przejść na linię startu, aby wykonać swoje zadania. Według Kelly, właściwa komunikacja jest ważna, aby kontrolować zakres i czas rozmieszczania p53 w jądrze komórkowym, w którym znajduje się DNA, a przerwy w tym procesie są powiązane z pochodzeniem chorób, w tym raka.

Mutacje w genie p53 mogą prowadzić do białek p53, które nie są w stanie dobrze się komunikować, powiedział Kelly. Po ujawnieniu struktury 3D naukowcy zbadali, w jaki sposób zmiany strukturalne w p53 skutkują cząsteczkami, które działają nieprawidłowo w komórkach.

„Dobrze wiadomo, że połowa wszystkich nowotworów zawiera mutacje genu p53” – powiedział Solares. „Aby przyjrzeć się bliżej wpływowi tych mutacji na strukturę białka p53, wykorzystaliśmy oprogramowanie do modelowania molekularnego do symulacji zmian w strukturze monomeru p53”.

Naukowcy przyjrzeli się siedmiu „gorącym punktom”, w których mutacje w strukturze białka są najczęściej powiązane z rakiem. Te siedem mutacji w białku p53 zazwyczaj prowadzi do mniej korzystnych wyników pacjentów pod względem progresji choroby i chemiooporności, powiedział Kelly.

Odkryli, że niewielkie zmiany w strukturze 3D zmutowanego p53 mogą wpływać na ładunki powierzchniowe białka, które odpychają i przyciągają ładunki innych jednostek molekularnych. Według Kelly może to utrudniać prawidłowe interakcje między białkiem a DNA, prowadząc do załamania zdolności p53 do wspomagania procesów regulacyjnych lub naprawczych niezbędnych do utrzymania zdrowych komórek.

„W zdrowych warunkach p53 wykorzystuje jony cynku do ścisłego utrzymywania materiału genetycznego” – powiedział Solares. „Kiedy ładunek powierzchniowy białka pozostaje odpowiednio zrównoważony, jony cynku mogą przyjąć właściwą pozycję, aby pomóc p53 uchwycić DNA. Ale kiedy mutacje w genie p53 prowadzą do zmian na powierzchni białka, jony cynku nie są prawidłowo rozmieszczone, a p53 traci przyczepność do DNA. Efekt ten jest jeszcze bardziej nasilony w chorobie”.

W przyszłości naukowcy powiedzieli, że mają nadzieję rozszerzyć swoją pracę o badania nad rakiem trzustki i jajnika, w których mutacje p53 są mocno zaangażowane. Badają również nowe podejścia terapeutyczne w oparciu o nowe zrozumienie pełnej trójwymiarowej struktury p53.

„Rak jednego pacjenta to nie to samo, co rak innego pacjenta” – powiedział Solares. „Musimy nadal gromadzić dane eksperymentalne od różnych pacjentów i różnych nowotworów, aby przetestować nasze modele. Bez pełnego obrazu nie możemy całkowicie zrozumieć raka”.

Oprócz Solaresa i Kelly, współautorami artykułu ChemBioChem byli GM Jonaid, William Y. Luqiu, Samantha Berry, Janki Khadela, Madison C. Evans i William J. Dearnaley z Centrum Onkologii Strukturalnej w Pensylwanii; oraz Yanping Liang, Zhi Sheng i Kevin J. Pirdham z Fralin Biomedical Research Institute w Virginia Tech.

W artykule opublikowanym w International Journal of Molecular Sciences Solares i Kelly byli jedynymi autorami.

Badania były wspierane przez National Institutes of Health, National Cancer Institute i the Centrum Onkologii Strukturalnej.