Częste uśmiechy i spontaniczny śmiech pacjentów z zespołem Angelmana maskują poważniejsze objawy tego rzadkiego zaburzenia neurologicznego. Poważnie upośledzeni rozwojowo, większość nie może mówić i zaczyna chodzić w późniejszym wieku niezręcznym, gwałtownym krokiem i często macha rękami. To są cechy, które skłoniły angielskiego lekarza, dr Harry’ego Angelmana, do nazwania ich „marionetkowymi dziećmi” w artykule z 1965 roku. Kiedy w latach 80. dwóch badaczy z University of Florida śledziło jego prace, zaproponowali, aby nazwać zaburzenie imieniem dr Angelmana.

Fundacja Angelman Syndrome przyjęła tę nieoczekiwaną nazwę, umieszczając anielskie skrzydła w swoim logo, a jej strona internetowa jest wypełniona zdjęciami uśmiechniętych dzieci. Irlandzki aktor Colin Farrell, którego syn James cierpi na tę chorobę, powiedział, że nieustanne „uśmiechanie się od ucha do ucha” Jamesa było tym, co jako pierwsze zwróciło uwagę lekarza na problem.

dr Liz Jalazo

Jak na ironię, te częste uśmiechy i śmiech często wywołują niepokój u nowych rodziców, zwłaszcza gdy ich dzieci nie osiągają na czas kamieni milowych rozwoju, powiedziała pediatra dr Liz Jalazo, dyrektor medyczny w fundacji i adiunkt genetyki dziecięcej i metabolizmu w Szkoła Medyczna.

Jak niedawno powiedział Jalazo ojciec dziecka z zespołem Angelmana: „Wyszukałem w Google:„ Dlaczego moje dziecko jest zawsze szczęśliwe? I oto co się pojawiło”.

Jalazo dokładnie wiedziała, co miał na myśli, ponieważ jej praca jest sercem skoncentrowanej pracy Karoliny nad rzadkim zaburzeniem. Jako lekarz-badacz regularnie współpracuje z trzema czołowymi badaczami Angelmana w kraju w UNC Center for Autism Research oraz w UNC Comprehensive Angelman Syndrome Clinic, jednej z pierwszych klinik Angelmana w kraju, założonej tutaj w 2011 roku.

Naukowcy koncentrują się na tym rzadkim zaburzeniu nie tylko dlatego, że chcą pomóc 500 000 ludzi, którzy mają Angelmana, ale także dlatego, że uważają, że jeden uszkodzony gen, który powoduje jego objawy, może być kluczem do innych mutacji genetycznych. Jeśli uda im się dowiedzieć, jak rozwiązać mutację Angelmana, mogą zastosować podobne rozwiązania w przypadku autyzmu i innych schorzeń o silnych podstawach genetycznych.

Badania z efektem

Oto podsumowanie niektórych badań zespołu Angelmana Karoliny:

„Obecnie wiele uwagi poświęca się zespołowi Angelmana. To może być jedno z pierwszych zaburzeń neurorozwojowych, w przypadku którego mamy potencjalnie transformujące leczenie” – powiedział Jalazo.

Jest to szczególnie ważne dla Jalazo, ponieważ jest także matką 8-letniej Evelyn, u której zdiagnozowano zespół Angelmana tuż przed jej pierwszymi urodzinami. Jeden z pierwszych telefonów, jakie Jalazo wykonał po diagnozie, był skierowany do Karoliny, jej macierzystej uczelni. W szczególności chciała porozmawiać z czołowym badaczem Angelmana, Benem Philpotem, Kenanem, wybitnym profesorem biologii i fizjologii komórki w Szkole Medycznej oraz zastępcą dyrektora Centrum Neuronauki UNC.

„Był niesamowity. I widziałem, jak robił to 100 razy dla każdej nowej rodziny, którą mu wysłałem. Był naprawdę latarnią nadziei w tak trudnym czasie” – powiedział Jalazo.

Ben Philpot i Mark Zylka należą do czołowych badaczy zespołu Angelmana w kraju.

Budowanie zespołu A

Philpot, podobnie jak większość badaczy Angelmana z Karoliny, zaczął studiować coś zupełnie innego. Interesował się plastycznością mózgu, ale o Angelmanie dowiedział się dzięki współpracy z Duke University.

Jego zainteresowania były czysto akademickie, dopóki nie wziął udziału w swojej pierwszej konferencji Angelmana. „Spotykasz rodziny i osoby z zespołem Angelmana i od razu się w nich zakochujesz” – powiedział. „Mają zaraźliwe osobowości, ale także stawiają czoła prawdziwym wyzwaniom w swoim życiu. Po prostu chcesz im pomóc”.

Philpot skierował swoje badania na zespół Angelmana i zaczął gromadzić zespół ekspertów z innych dziedzin, aby pomóc. „Jest wiele korzyści, ponieważ wszyscy możemy dzielić się naszą wiedzą i różnymi podejściami” – powiedział.

dr Bryana Rotha

Mark Zylka, William R. Kenan Jr. Wybitny profesor biologii i fizjologii komórki w Szkole Medycznej oraz dyrektor NeuroscienceCenter UNC, wniósł wiedzę molekularną i genetyczną. Dr Bryan Roth, Michael Hooker, wybitny profesor Terapii Białkowej i Proteomiki Translacyjnej na wydziale farmakologii School of Medicine, miał doświadczenie w odkrywaniu leków. Hiroyuki Kato, adiunkt psychiatrii w Szkole Medycznej, bada przetwarzanie słuchowe. Adam Hantman, profesor nadzwyczajny w UNC Neuroscience Center, koncentruje się na złożonych ruchach motorycznych. Heather Hazlett i Mark Shen, adiunkci psychiatrii w School of Medicine, przyglądają się podobieństwom i różnicom w kilku zaburzeniach neurorozwojowych. A Jalazo pracuje głównie w badaniach klinicznych i widzi pacjentów z rzadkimi zaburzeniami genetycznymi, w tym Angelmana.

„UNC to po prostu miejsce, w którym ludzie chcą ze sobą współpracować i próbować różnych rzeczy. Nie ma wielkich ego, w których ludzie próbują zgromadzić całą chwałę” – powiedział Zylka. „Akademia to niezwykle konkurencyjne miejsce. Ale to zdecydowanie nie jest sytuacja w UNC. Ludzie aktywnie pracują nad wzajemnym promowaniem karier i badań w tej dziedzinie, abyśmy mogli naprawdę zrobić postępy w walce z tym zaburzeniem”.

U progu kuracji

Laboratorium Philpota rozważa dwa podejścia, jedno wykorzystujące tradycyjną terapię genową, a drugie wykorzystujące techniki reaktywacji uśpionego genu. Podejście terapii genowej wykorzystuje wirusa do zastąpienia wadliwego genu zdrowym.

Podejście reaktywacyjne jest bardziej specyficzne dla zespołu Angelmana. Dziecko rodzi się z dwiema kopiami genu UBE3A (również związanego z autyzmem), po jednej od każdego z rodziców. W przypadku Angelmana aktywna kopia matki mutuje spontanicznie. (Nie zidentyfikowano żadnej przyczyny i dla większości nie jest to zespół dziedziczny).

Kopia od ojca jest uśpiona, więc naukowcy eksperymentują ze sposobami jej aktywacji w celu zastąpienia wadliwego genu matki. Wykazano już, że użycie wirusa, fragmentów DNA lub leku działa na myszach, co sugeruje, że można przeprowadzić reaktywację ojcowskiego UBE3A. Zainspirowany badaniami przeprowadzonymi w Karolinie, trzy firmy farmaceutyczne prowadzą obecnie badania kliniczne nad reaktywacją uśpionej ojcowskiej kopii genu, powiedział Philpot.

Laboratorium Zylki pracowało z technologią edycji genomu CRISPR-Cas9 w celu reaktywacji ojcowskiego genu, który działał w modelu mysim. „Zaletą podejścia opartego na edytorze genomu jest to, że może to być jednorazowe leczenie” – powiedział Zylka. Inne terapie wymagałyby zastrzyków do rdzenia kręgowego co jeden do czterech miesięcy.

Evelyn Jalazo (Zdjęcie dzięki uprzejmości Liz Jalazo)

Ponieważ zespół Angelmana jest tak związany z rozwojem mózgu, wczesne leczenie byłoby krytyczne. Idealnie, po przeprowadzeniu badań prenatalnych lub noworodkowych, leczenie mogłoby rozpocząć się po urodzeniu lub wkrótce po nim. W przypadku starszych dzieci leczenie może nadal mieć dramatyczne skutki. „Regeneracja nie byłaby natychmiastowa, ponieważ musiałbyś zapewnić trening i pozwolić synapsom w mózgu prawidłowo się uformować. Wszystkie rodzaje terapii byłyby zaangażowane. Ale jeśli zrobisz to wystarczająco wcześnie w życiu, powinieneś być w stanie zapewnić ogromną korzyść” – powiedział Philpot.

Karolina rejestruje obecnie dwie z trzech prób reaktywacji genów. Każdego miesiąca, gdy pacjenci z zespołem Angelmana zgłaszają się do tutejszej kliniki na spotkania ze specjalistami, zapisują się do udziału w dostępnych badaniach oraz badaniu historii naturalnej, które zbiera informacje na temat tego zaburzenia.

„To niesamowicie wykształcona, zmotywowana społeczność, która chce uczestniczyć w badaniach klinicznych” — powiedział Jalazo. „Nigdy nie było bardziej optymistycznego czasu na zdiagnozowanie u dziecka zespołu Angelmana”.

Te najnowocześniejsze badania i dostęp do badań klinicznych były głównym powodem, dla którego Jalazo i jej rodzina przeniosła się do Chapel Hill — dla Evelyn. Evelyn, która lubi jeździć na swoim adaptacyjnym rowerze z dużymi kołami treningowymi, która godzinami może kolorować kredkami, która uwielbia się przytulać.

„Naprawdę, ona po prostu chce być jednym z innych dzieci. Chce robić to, co wszyscy inni” – powiedział Jalazo.