Naukowcy z Australijskiego Uniwersytetu Narodowego odkryli gen nazwany Zeb2, który namnaża się w chorobach autoimmunologicznych, takich jak bolesne i wyniszczające stany zapalne tocznia, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Zeb2 kontroluje atypowe komórki B (ABC) układu odpornościowego.

Odkrycia dokonano w nieco nietypowy sposób — poprzez podanie myszom malarii.

Około 10% światowej populacji ludzi i niezliczona liczba zwierząt domowych cierpi na choroby autoimmunologiczne, przy czym cierpi na nie około 13% kobiet i 7% mężczyzn. A liczby rosną.

Choroba autoimmunologiczna oznacza, że ​​układ odpornościowy nie rozpoznaje już własnego organizmu i zaczyna atakować tkanki i narządy. Przyczyny są niejasne, ale uważa się, że mają podłoże genetyczne lub epigenetyczne, czyli czynniki stresogenne środowiskowe (np. wiek, infekcje, palenie, odżywianie, zanieczyszczenie), które wpływają na działanie genów.

Odkrycie Zeb2 może doprowadzić do lepszego zrozumienia chorób autoimmunologicznych i opracowania skuteczniejszych metod leczenia.

Badanie stanowiło kontynuację badań doktoranckich doktora Xina Gao w John Curtin School of Medical Research na ANU. Gao wykorzystuje mysie modele malarii, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób atypowe komórki B (ABC) oddziałują z innymi częściami układu odpornościowego w celu zwalczania infekcji.

Co to są limfocyty B?

Nasze komórki B, zwane także limfocytami B, chronią nas przed wszelkiego rodzaju infekcjami, mówi Gao. Pochodzące ze szpiku kostnego, krążące we krwi i limfie, wytwarzają przeciwciała, które rozpoznają i neutralizują antygeny we krwi – wszystko, co „obce”, spoza ciała, żywe lub inne. Antygeny obejmują substancje, zwykle białka, występujące na pasożytach, bakteriach, wirusach, grzybach lub pyłkach, a także nieożywione substancje chemiczne, takie jak leki i trucizny.

W tym miejscu z pomocą przychodzą modele komarów i mysich pasożytów malarii — aby lepiej zrozumieć, dlaczego ABC są tak liczne u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Te same ABC, które powodują zapalenie w chorobach autoimmunologicznych, namnażają się również w przypadku malarii, ale w tym przypadku ograniczają rozprzestrzenianie się antygenów, czyli pasożytów. Te same komórki i mechanizmy, ale różne wyniki, a ponieważ modele malarii u myszy są dobrze ugruntowane, są one użytecznym sposobem na zgłębienie tajemnicy.

Przełączniki genetyczne

Naukowcy porównali reakcję myszy na malarię u szczepów zwierząt posiadających i niezdolnych do wytwarzania ABC w odpowiedzi na infekcję. Gen odpowiedzialny za produkcję ABC zidentyfikowano jako „Zeb2” i wyłączono u połowy myszy testowych przy użyciu nożyczek molekularnych Crisper Cas9.

Wykorzystano dwa gatunki malarii myszy — Plasmodium bergheiI Plasmodium chabaudioba nieszkodliwe dla ludzi. Malaria u myszy wykazuje te same cykle i skutki u gryzoni, co u ludzi.

Przeprowadzono dwie serie eksperymentów. Po pierwsze, napromieniowane pasożyty wstrzyknięto szczepom myszy z Zeb2 lub bez. Pasożyt był martwy, więc malaria nie mogła rozprzestrzenić się po organizmie, co oznaczało, że była to szczepionka — niewielka dawka antygenu zaprojektowana w celu przygotowania układu odpornościowego na dalszy atak. Jednak komórki ABC wykazały podobne reakcje u obu szczepów myszy, co sugeruje, że „nie pełniły w tej sytuacji oczywistej funkcji” – mówi Gao.

Druga seria, w której myszy zakażono żywą malarią, dała zupełnie inny wynik. ABC zareagowały, pomagając podtrzymać odpowiedź przeciwciał u myszy z genem Zeb2[IM1] , zatrzymując podział pasożytów i ich rozprzestrzenianie się we krwi, kontrolując infekcję. Ci bez Zeb2 nie radzili sobie tak dobrze.

„Związek między odpornością autoagresyjną a długoterminową infekcją polega na tym, że antygen stymuluje układ odpornościowy i utrzymuje się przez długi czas” – mówi Cockburn. „W przypadku infekcji komórki ABC reagują na to i to jest dobre. W przypadku autoimmunizacji te czynniki reagują i faktycznie przyczyniają się do patologii autoimmunizacji.

„Jeśli chodzi o konsekwencje dla zdrowia ludzkiego, prawdopodobnie chodzi raczej o próbę zablokowania ABC w autoimmunizacji. Świadomość, że Zeb2 jest kluczową cząsteczką w autoimmunizacji, oznacza, że ​​możesz chcieć opracować lek blokujący Zeb2 i szlaki prowadzące do autoimmunizacji.

„Modele autoimmunologiczne to prawdopodobnie kolejny krok w badaniach” – mówi Cockburn. „Można przyjrzeć się badaniom leków, które hamują powstawanie ABC”.

Poszukiwanie lepszych metod leczenia chorób autoimmunologicznych