Jak wynika z badania opublikowanego w czasopiśmie naukowym, odkryto mechanizm genetyczny, który może sprawić, że drobnokomórkowy rak płuc (SCLC) będzie podatny na atak układu odpornościowego. Odkrycie raka.¹

Stosowaną strategią jest mimikra wirusowa. Aktywując odporność wrodzoną w komórkach nowotworowych, może zamienić nowotwory immunologicznie „zimne” w „gorące”. Zjawisko to stanowi obiecującą drogę w leczeniu SCLC i innych „zimnych” nowotworów.

W badaniu przeprowadzonym przez naukowców z Fox Chase Cancer Center mechanizm ten uwrażliwiał nowotwory na immunoterapię.² Pokazuje to potencjał dla pacjentów z SCLC, ponieważ nowotwory są na ogół oporne na wszelkiego rodzaju leczenie, a mechanizm ten może zostać wykorzystany do opracowania leków, które po raz pierwszy sprawią, że immunoterapia będzie skuteczna w SCLC.

„Odkryliśmy, że wyczerpanie DHX9 indukuje tworzenie dwuniciowego RNA [dsRNA] pochodzące z endogennych elementów retrowirusowych, wywołujące przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w „zimnych” nowotworach, w tym SCLC. Odkryliśmy również, że wyeliminowanie DHX9 indukowało akumulację hybryd RNA-DNA [R-loops]co prowadzi nie tylko do przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej, ale także do stresu replikacyjnego DNA i uszkodzenia DNA w komórkach SCLC” – powiedział Targeted Oncology, doktor Israel Canadas, adiunkt w programie dynamiki jądrowej i nowotworów w Fox Chase Cancer Center^TM. „Eliminacja DHX9 spowodowała również znaczne zmniejszenie wzrostu guza i wywołała bardziej immunogenne mikrośrodowisko nowotworu w modelach mysich SCLC, radykalnie zwiększając reakcję na immunoterapię opartą na blokowaniu punktów kontrolnych układu odpornościowego”.

Warto przeczytać!  WK Kellogg Experimental Forest będzie gospodarzem dnia badawczego w czerwcu

ilustracja płuc, koncepcja medyczna© yodiyim — stock.adobe.com

Technika mimikry wirusowej to metoda polegająca na wywołaniu w komórkach nowotworowych reakcji podobnej do infekcji wirusowej.¹ To przyciąga uwagę układu odpornościowego. Dzięki temu, że zimne guzy stają się „gorące”, komórki odpornościowe mogą wykryć guzy, a także namierzyć je.

„Ponieważ oporność na immunoterapię nowotworów wiąże się z faktem, że wiele nowotworów jest immunologicznie „zimnych”, chcieliśmy zidentyfikować nowe cele/mechanizmy aktywujące wrodzoną odporność w komórkach nowotworowych, aby w ten sposób „zimne” guzy stały się „gorące”. Obiecującą strategią wyzwalania odporności przeciwnowotworowej jest indukowanie akumulacji endogennych, „mimetycznych wobec wirusa” kwasów nukleinowych w komórkach nowotworowych, takich jak dsRNA. W związku z tym przeprowadziliśmy badanie genetyczne regulatorów dsRNA w liniach komórkowych SCLC i zidentyfikowaliśmy helikazę RNA/DNA DHX9 jako kluczowy supresor dsRNA w komórkach nowotworowych” – wyjaśnił Canadas.

Dzięki genetycznym badaniom przesiewowym komórek raka płuc wykazano, że gen DHX9 tłumi poziom dsRNA – cząsteczki sygnalizującej układ odpornościowy. Ukierunkowane zmniejszenie poziomu DHX9 doprowadziło badaczy do odkrycia znacznej akumulacji cytoplazmatycznego dsRNA, wywołującego wewnętrzną odpowiedź wynikającą z wrodzonej odporności guza. Odkrycie to pokazuje, że DHX9 jest kluczowym regulatorem równowagi między spokojem immunologicznym a aktywacją w komórkach nowotworowych.

Ponadto pozbycie się DHX9 nie tylko aktywowało naturalny system obronny organizmu, ale spowodowało niezwykłe nagromadzenie pętli R. Doprowadziło to do większych uszkodzeń DNA, zwiększenia poziomu cytoplazmatycznego DNA i dodatkowego stresu w procesie replikacji komórek w SCLC. Ogólnie rzecz biorąc, DHX9 odgrywa złożoną rolę w utrzymywaniu stabilności genów i zapobieganiu nadmiernym reakcjom immunologicznym.

Delecja DHX9 miała również głęboki wpływ na zmniejszenie wzrostu guza w eksperymentach in vivo. Brak DHX9 doprowadził również do bardziej immunogennego mikrośrodowiska nowotworu i zwiększył reakcję na terapie blokujące immunologiczny punkt kontrolny, co sugeruje, że poprzez celowanie w DHX9 można opóźnić progresję nowotworu i zwiększyć skuteczność interwencji immunoterapeutycznych.

„To pierwszy opis roli DHX9 w odporności nowotworu oraz identyfikacja nowego i obiecującego celu w celu wywołania „mimikry wirusa” jako strategii wzmacniania odporności przeciwnowotworowej i wzmocnienia immunoterapii nowotworów w przypadku niektórych z najmniej reagujących i najbardziej śmiertelnych nowotworów, takie jak SCLC. Nasze badanie otwiera nowe możliwości terapeutyczne i sugeruje, że przyszłe inhibitory DHX9 mogą poprawić odpowiedź na immunoterapię w przypadku „zimnych” guzów immunologicznych” – dodał Canadas.

Ogólnie rzecz biorąc, DHX9 jest obiecującym celem terapeutycznym dla SCLC, a ukierunkowanie na DHX9 jest obiecujące dla przyszłości leczenia raka, szczególnie u pacjentów z SCLC i innymi nowotworami niestabilnymi genomowo.

BIBLIOGRAFIA:

1. Murayama T, Nakayama J, Jiang X i in. Celowanie w DHX9 wyzwala wewnętrzną odpowiedź interferonu w nowotworze i stres replikacyjny w drobnokomórkowym raku płuc. Dyskusja na temat raka Opublikowano w Internecie 8 stycznia 2024 r. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0486

2. Badanie odkrywa nowy mechanizm zwiększania podatności drobnokomórkowego raka płuc na atak układu odpornościowego. Informacja prasowa. Centrum Onkologii Fox Chase. 12 stycznia 2024 r. Dostęp: 17 stycznia 2024 r.