Wyniki, opublikowane dzisiaj w Genetyka przyrodymoże pomóc w informowaniu o przyszłych metodach leczenia cukrzycy typu 2, która dotyka około 4 milionów ludzi w Wielkiej Brytanii i ponad 460 milionów ludzi na całym świecie.

Na zwiększone ryzyko cukrzycy typu 2 wpływa kilka czynników, takich jak starszy wiek, nadwaga lub otyłość, brak aktywności fizycznej i predyspozycje genetyczne. Nieleczona cukrzyca typu 2 może prowadzić do powikłań, w tym problemów z oczami i stopami, uszkodzenia nerwów oraz zwiększonego ryzyka zawału serca i udaru mózgu.

Kluczowym graczem w rozwoju choroby jest insulina, hormon regulujący poziom cukru we krwi – glukozy. Osoby z cukrzycą typu 2 nie są w stanie prawidłowo regulować poziomu glukozy, ponieważ albo nie wydzielają wystarczającej ilości insuliny, gdy poziom glukozy wzrasta, na przykład po zjedzeniu posiłku, albo ich komórki są mniej wrażliwe na insulinę, zjawisko znane jako 'insulinooporność’.

Większość dotychczasowych badań nad insulinoopornością koncentrowała się na stanie na czczo – czyli kilka godzin po posiłku – kiedy insulina w dużym stopniu oddziałuje na wątrobę. Ale większość czasu spędzamy w stanie najedzenia, kiedy insulina oddziałuje na nasze tkanki mięśniowe i tłuszczowe.

Uważa się, że mechanizmy molekularne leżące u podstaw insulinooporności po tak zwanym „wyzwaniu glukozowym” – na przykład słodkim napoju lub posiłku – odgrywają kluczową rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. Mechanizmy te są jednak słabo poznane.

Profesor Sir Stephen O’Rahilly, współdyrektor Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science na Uniwersytecie w Cambridge, powiedział: „Wiemy, że są ludzie z określonymi rzadkimi zaburzeniami genetycznymi, u których insulina działa całkowicie normalnie na czczo, gdzie działa głównie na wątrobę, ale bardzo słabo po posiłku, kiedy działa głównie na mięśnie i tłuszcz. Nie jest jasne, czy ten rodzaj problemu występuje częściej w szerszej populacji i czy ma znaczenie dla ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2”.

Aby zbadać te mechanizmy, międzynarodowy zespół naukowców wykorzystał dane genetyczne z 28 badań, w których wzięło udział ponad 55 000 uczestników (z których żaden nie miał cukrzycy typu 2), aby znaleźć kluczowe warianty genetyczne wpływające na poziom insuliny mierzony dwie godziny po słodkim napoju.

Zespół zidentyfikował 10 nowych loci – regionów genomu – związanych z insulinoopornością po słodkim napoju. Osiem z tych regionów było również bardziej narażonych na cukrzycę typu 2, co podkreśla ich znaczenie.

Jedno z tych nowo zidentyfikowanych loci znajdowało się w genie kodującym GLUT4, krytyczne białko odpowiedzialne za pobieranie glukozy z krwi do komórek po jedzeniu. To locus było związane ze zmniejszoną ilością GLUT4 w tkance mięśniowej.

Aby znaleźć dodatkowe geny, które mogą odgrywać rolę w regulacji glukozy, naukowcy wykorzystali linie komórkowe pobrane od myszy, aby zbadać określone geny w tych loci i wokół nich. Doprowadziło to do odkrycia 14 genów, które odegrały znaczącą rolę w handlu GLUT 4 i wychwycie glukozy – przy czym dziewięć z nich nigdy wcześniej nie było powiązanych z regulacją insuliny.

Dalsze eksperymenty wykazały, że te geny wpłynęły na ilość GLUT4 znajdowaną na powierzchni komórek, prawdopodobnie poprzez zmianę zdolności białka do przemieszczania się z wnętrza komórki na jej powierzchnię. Im mniej GLUT4 przedostaje się na powierzchnię komórki, tym słabsza jest zdolność komórki do usuwania glukozy z krwi.

Dr Alice Williamson, która prowadziła tę pracę jako doktorantka w Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, powiedziała: „Ekscytujące w tym jest to, że pokazuje, jak możemy przejść od badań genetycznych na dużą skalę do zrozumienia podstawowych mechanizmów rządzących naszym organizmem. działają organizmy – a w szczególności, w jaki sposób, gdy te mechanizmy działają nieprawidłowo, mogą prowadzić do powszechnych chorób, takich jak cukrzyca typu 2”.

Biorąc pod uwagę, że problemy z regulacją poziomu glukozy we krwi po posiłku mogą być wczesnym objawem zwiększonego ryzyka cukrzycy typu 2, naukowcy mają nadzieję, że odkrycie związanych z tym mechanizmów może w przyszłości doprowadzić do nowych metod leczenia.

Profesor Claudia Langenberg, dyrektor Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) na Queen Mary University w Londynie i profesor medycyny obliczeniowej w Berlińskim Instytucie Zdrowia w Niemczech, powiedziała: „Nasze odkrycia otwierają potencjalną nową drogę do rozwoju terapie zapobiegające rozwojowi cukrzycy typu 2. Pokazuje również, w jaki sposób badania genetyczne dynamicznych testów prowokacyjnych mogą dostarczyć ważnych informacji, które w przeciwnym razie pozostałyby ukryte”.

Badania były wspierane przez Wellcome, Medical Research Council oraz National Institute for Health and Care Research.

Odniesienie
Williamson, A i in. Badanie asocjacyjne całego genomu i charakterystyka funkcjonalna identyfikują geny kandydujące do wychwytu glukozy stymulowanego insuliną. Gen Nat; 8 czerwca 2023; DOI: 10.1038/s41588-023-01408-9