Nasza wiedza na temat schizofrenii znacznie wzrosła w ostatnich latach, ponieważ badania dużych grup ludzi zidentyfikowały wiele wariantów genetycznych, które zwiększają ryzyko zachorowania u danej osoby. Jednak każdy z tych indywidualnych czynników ryzyka stanowi „tylko bardzo niewielką część ogólnego ryzyka” – powiedział Alex Nord, profesor neurobiologii, fizjologii i zachowania w UC Davis College of Biological Sciences i Center for Neuroscience.

Teraz zespół naukowców, pod kierownictwem Norda i absolwentki Tracy Warren, połączył warianty genetyczne ze ścieżkami nerwowymi leżącymi u podstaw niektórych z najtrudniejszych aspektów schizofrenii.

„To nowe podejście” – powiedział Nord. „Taki poziom szczegółowości jest naprawdę potężny”. Wyniki opublikowano 15 marca br Psychiatria molekularna.

Prace te mogą pewnego dnia doprowadzić do lepszej diagnozy i leczenia najbardziej wyniszczających objawów schizofrenii – tych, które najprawdopodobniej pozostawią osobę bezdomną lub bezrobotną – ale które najmniej będą reagować na obecne leki.

Konstelacja objawów

Schizofrenia jest często postrzegana jako zaburzenie składające się z urojeń i halucynacji, ale rzeczywistość jest bardziej złożona. Osoby cierpiące na tę chorobę często cierpią na szereg objawów, takich jak utrata motywacji, niezdolność do odczuwania przyjemności, wycofanie społeczne, otępienie emocjonalne, a nawet tendencja do milczenia.

Zanim dana osoba zostanie właściwie zdiagnozowana i rozpocznie się leczenie, mogą minąć miesiące lub lata, podczas których może doświadczyć rozpadających się relacji, utraty pracy i pogorszenia wyników w szkole. U osób chorych na schizofrenię może również wystąpić upośledzenie kontroli poznawczej, co utrudnia porządkowanie myśli i kierowanie uwagą.

„Te objawy są jednymi z najsilniejszych predyktorów negatywnych skutków życiowych”, takich jak bezrobocie, rozwód lub bezdomność, stwierdziła Warren. Chociaż istniejące leki często mogą ograniczyć halucynacje i urojenia, „Obecnie nie mamy leków, które mogłyby złagodzić te inne objawy” – dodał Warren.

Warren i Nord postanowili zbadać, w jaki sposób warianty genetyczne będące czynnikami ryzyka schizofrenii w rzeczywistości przyczyniają się do tej choroby. Współpracowali z zespołem dr Camerona Cartera w klinice Early Diagnosis and Preventive Treatment (EDAPT), która oferuje opiekę nad psychozami za pośrednictwem Szkoły Medycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis oraz Wydziału Psychiatrii i Nauk Behawioralnych.

Pracując z Carterem i jego zespołem w EDAPT, Warren przeanalizował DNA 205 pacjentów i 115 zdrowych osób. Zespół Cartera szczegółowo zbadał te osoby, włączając w to wywiady, testy poznawcze, monitorowanie zmian w chorobie w czasie i funkcjonalne obrazowanie mózgu, aby pokazać, jak różne obszary mózgu współdziałają podczas wykonywania zadań umysłowych.

Ten bogaty zbiór danych dotyczących pacjentów i genów umożliwił Warrenowi podjęcie próby czegoś nowego: zbadania genów powiązanych z określonymi szlakami nerwowymi w celu sprawdzenia, czy są one przyczyną określonych objawów schizofrenii. Doktor Pak Sham z Uniwersytetu w Hongkongu został zatrudniony jako ekspert w dziedzinie epidemiologii genetycznej zaburzeń psychicznych.

Pracując z Justinem Tubbsem, który był wówczas doktorantem w laboratorium Shama, Warren porównał te osoby z wariantami ponad 1000 genów wpływających na cztery różne szlaki neuroprzekaźników – dopaminę, GABA, glutaminian i serotoninę.

Warren i Tubbs odkryli, że warianty genetyczne w szlakach glutaminianu i GABA są silnie powiązane z deficytami kontroli poznawczej i problemami społecznymi, co „było naprawdę interesujące” – stwierdził Warren, ponieważ wskazuje na nowe strategie leczenia tej choroby.

Leczenie prawej ścieżki nerwowej

Obecnie dostępne leki na schizofrenię są na ogół ukierunkowane na dopaminę i zwykle skutecznie zmniejszają halucynacje i urojenia. Jednak nowe wyniki sugerują, że problemy poznawcze – które w ogromnym stopniu wpływają na trajektorię życia danej osoby – wynikają ze szlaków neuroprzekaźników, na które nie wpływają obecne leki.

„To potwierdza, że ​​musimy w dalszym ciągu szukać terapii ukierunkowanych na te inne ścieżki” – powiedział Warren.

Kiedy Warren podzieliła pacjentów na grupy w zależności od ich indywidualnych grup objawów choroby i wariantów genetycznych, odkryła, że ​​pacjenci z poważnymi objawami w naturalny sposób podzielili się na dwie podgrupy – tych, którzy przede wszystkim doświadczają problemów poznawczych, oraz tych, którzy mają głównie halucynacje i urojenia. Osoby z halucynacjami i urojeniami zwykle dobrze reagują na istniejące leki, ale osoby z problemami poznawczymi nie.

Badania takie jak to mogą ostatecznie utorować drogę do skuteczniejszej opieki nad osobami chorymi na schizofrenię, powiedział Warren. „Chciałbym zobaczyć genotypowanie ludzi w klinice psychiatrycznej, zbadanie ich szlaków neuroprzekaźników i na tej podstawie wybór terapii”.

Nord uważa, że ​​takie podejście, obejmujące wczesne badania genetyczne, mogłoby również usprawnić proces diagnozowania schizofrenii i rozpoczynania leczenia. Diagnoza często zajmuje wiele miesięcy, pozwalając na nasilenie objawów, jednak im dłużej leczenie jest opóźnione, tym trudniej jest wyleczyć chorobę.

„Za dwadzieścia lat moglibyśmy potencjalnie włączyć leczenie wcześniej, zanim objawy staną się niszczycielskie” – powiedział.

Skok wiary

Mimo całego tego sukcesu Nord przyznaje, że początkowo był niechętny, gdy Warren chciał podjąć się tego badania – wykorzystania danych genetycznych do połączenia ścieżek neuronowych z objawami. W świecie, w którym identyfikacja wariantów ryzyka genetycznego wymagała udziału ponad 100 000 pacjentów, wydawało się naciągane założenie, że uda im się wykonać kolejny krok w grupie zaledwie 320 pacjentów.

„Szczerze mówiąc, nie wiedziałem, czy to zadziała” – powiedział Nord, który spędził dwie dekady na badaniach. „Tracy naprawdę to prowadziła. To była sytuacja, w której absolwent czegoś nas nauczył”.

Dodatkowymi autorami artykułu są: z UC Davis: Tyler A. Lesh, Mylena B. Corona, Sarvenaz S. Pakzad, Marina D. Albuquerque i Praveena Singh; na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis i na Uniwersytecie Northwestern, Vanessa Zarubin; na UC Davis i Washington University w St. Louis, Sarah J. Morse.