Streszczenie: Naukowcy odkryli związek między dwoma rodzajami choroby Alzheimera, rzucając światło na powiązanie najczęstszej postaci choroby z rzadszą postacią. Odkrycie może pomóc naukowcom w opracowaniu nowych metod leczenia choroby Alzheimera, która dotyka miliony ludzi na całym świecie.

Źródło: Chińska Akademia Nauk

Chorobę Alzheimera (AD) można podzielić na rzadką rodzinną AD o wczesnym początku (fAD) i powszechną sporadyczną AD o późnym początku (sAD), która upośledza pamięć i funkcje poznawcze osób starszych na całym świecie.

Podczas gdy tworzenie się blaszek amyloidowych jest powszechną patologią mózgu zarówno w fAD, jak i sAD, genetyka fAD i sAD jest odmienna i można argumentować, że zaangażowane mogą być różne mechanizmy patogenezy; dlatego należy rozważyć różne strategie leczenia. W związku z tym pytanie za miliard dolarów dotyczy tego, czy celowanie w płytki amyloidowe jest właściwą strategią leczenia powszechnego SAD.

W badaniu opublikowanym w Neurongrupa prof. Chen Yelin z Interdyscyplinarnego Centrum Badań Biologii i Chemii Szanghajskiego Instytutu Chemii Organicznej Chińskiej Akademii Nauk udzieliła odpowiedzi na to pytanie.

Naukowcy odkryli mechanistyczny związek między najczęstszym patogennym czynnikiem ryzyka sAD, ApoE4, a genetycznymi czynnikami chorobotwórczymi fAD, które bezpośrednio promują tworzenie płytek amyloidowych, zapewniając brakujące ogniwo między powszechnym sAD a rzadkim fAD.

Specyficzne mutacje w genach kodujących enzymy przetwarzające białko prekursorowe amyloidu (APP), w tym samo APP i podjednostki rozszczepiające γ-sekretazę (PS1 i PS2), bezpośrednio promują rozwój fAD poprzez przyspieszenie tworzenia płytek amyloidowych.

Jednak około 99% typowych sAD o późnym początku nie jest nosicielami mutacji w APP lub PS1/2. W przeciwieństwie do osób, które są nosicielami dwóch kopii ApoE4, mają dziesięciokrotnie większe ryzyko rozwoju późnej postaci sAD w porównaniu z osobami z prawidłowym ApoE3. Inny wariant, ApoE2, może znacznie zmniejszyć ryzyko sAD.

Uderzający wpływ różnych wariantów ApoE na rozwój sAD był również od dawna zagadką w tej dziedzinie, ponieważ sekwencje aminokwasowe ApoE2, ApoE3 i ApoE4 różnią się tylko o 1-2 reszty aminokwasowe.

Naukowcy odkryli bezpośrednie i zróżnicowane hamowanie rozszczepienia γ APP przez różne izoformy ApoE i wykazali, w jaki sposób izomery ApoE mogą zmieniać ryzyko rozwoju sAD. ApoE2 wykazuje najsilniejszą aktywność hamującą rozszczepienie APP przez γ, podczas gdy ApoE4 traci tę aktywność.

To odkrycie dostarcza brakującego ogniwa między genami ryzyka fAD i sAD, sugerując, że nieprawidłowe cięcie γ APP jest częstą patogenną przyczyną fAD i sAD. Badanie to sugeruje, że C-końcowy region ApoE jest specyficznym dla substratu inhibitorem γ-sekretazy o potencjale terapeutycznym.

O tej genetyce i wiadomościach badawczych dotyczących choroby Alzheimera

Autor: Liu Jia
Źródło: Chińska Akademia Nauk
Kontakt: Liu Jia – Chińska Akademia Nauk
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Dostęp zamknięty.
„Różnicowe i specyficzne dla substratu hamowanie γ-sekretazy przez C-końcowy region ApoE2, ApoE3 i ApoE4” autorstwa Chen Yelin i in. Neuron

Abstrakcyjny

Zróżnicowane i specyficzne dla substratu hamowanie γ-sekretazy przez C-końcowy region ApoE2, ApoE3 i ApoE4

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• Izoformy ApoE w różny sposób hamują cięcie γ APP w sposób autonomiczny dla komórki
• C-końcowy region ApoE hamuje γ-sekretazę ze specyficznością substratową
• Neuronalna ekspresja regionu C-końcowego ApoE łagodzi obciążenie płytkami u myszy 5 × FAD
• Region C-końcowy ukierunkowuje migrację ApoE z neuronu do płytki amyloidowej

Streszczenie

Nieprawidłowo niska aktywność γ-sekretazy jest związana z większością mutacji preseniliny, które leżą u podstaw rodzinnej choroby Alzheimera (fAD). Jednak rola γ-sekretazy w bardziej rozpowszechnionym sporadycznym AD (sAD) pozostaje nierozwiązana.

Tutaj donosimy, że ludzka apolipoproteina E (ApoE), najważniejszy genetyczny czynnik ryzyka sAD, oddziałuje z γ-sekretazą i hamuje ją specyficznością substratową w sposób autonomiczny dla komórki poprzez konserwowany region C-końcowy (CT).

Ta aktywność hamująca, w której pośredniczy ApoE CT, jest w różny sposób upośledzona w różnych izoformach ApoE, co skutkuje kolejnością siły działania ApoE2 > ApoE3 > ApoE4 odwrotnie proporcjonalną do związanego z nimi ryzyka AD. Co ciekawe, w mysim modelu AD neuronalna ApoE CT migruje do blaszek amyloidowych w subiculum z innych regionów i zmniejsza obciążenie płytkami.

Łącznie nasze dane ujawniają ukrytą rolę ApoE jako inhibitora sekretazy γ ze specyficznością substratową i sugerują, że to precyzyjne hamowanie γ przez ApoE może chronić przed ryzykiem sAD.