Japońskim naukowcom udało się zwizualizować, w jaki sposób białko jest w stanie wyciszyć „skaczące geny”, które mogą mutować i powodować choroby genetyczne.

Wyniki badań pokazują, w jaki sposób remodeler chromatyny o nazwie Decreased in DNA Methylation (DDM)1 otwiera dostęp do tych skaczących genów, zwanych inaczej transpozonami, głęboko w kompleksach DNA-białko.

DDM1 zwiększa dostępność transpozonów, co pozwala na osadzanie znaczników chemicznych zapobiegających ich transkrypcji.

Odkrycia pochodzą z małej rośliny z rodziny kapustowatych o nazwie Arabidopsis thalianalub rzeżucha Thale. Jednak badacz Akihisa Osakabe, PhD, z University of Tokyo, zauważył, że ludzka wersja DDM1 nazywa HELLS działa podobnie.

„W dłuższej perspektywie takie odkrycia mogą doprowadzić do nowych metod leczenia chorób genetycznych u ludzi wywołanych przez podobne geny” – zasugerował. Badania zostały opublikowane w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza.

Białko DDM1 utrzymuje chemiczne znaczniki blokujące przeskakiwanie genów, ale nie jest jasne, w jaki sposób uzyskuje dostęp do tych transpozonów.

Zespół wykorzystał kriomikroskopię elektronową (EM), która pozwala uzyskać obrazy w skali zbliżonej do atomowej, aby odkryć, w jaki sposób DDM1 otwiera strukturę nukleosomu H2A.W, czyli fragmentu DNA owiniętego wokół białek.

DDM1 umożliwia dostęp do transpozycyjnych elementów „genu skaczącego”, czyli sekwencji DNA, które mogą przeskakiwać z jednego obszaru genomu do drugiego.

Transpozony są ukryte głęboko w nukleosomach, co utrudnia komórkom osadzanie znaczników chemicznych, które mogłyby zahamować ich transkrypcję.

Struktury krio-EM Arabidopsis nukleosomy ujawniły, w jaki sposób tworzą kompleksy z remodelerem chromatyny DDM1 i dostarczyły spostrzeżeń na temat tego, w jaki sposób DDM1 wspomaga dostęp twórców chromatyny do heterochromatyny.

Obrazy przedstawiają dokładne miejsca, w których DDM1 wiąże się z DNA nukleosomowym, w pozycjach SHL-2 i SHL+6.

Analiza spektrometrii masowej z usieciowaniem i analiza biochemiczna zasugerowały, że DDM1 nawiązał kontakt z C-końcowym ogonem specyficznym dla H2A.W i zwiększył elastyczność regionów DNA wejścia/wyjścia w nukleosomie H2A.W.

Wyniki wskazały, że wiązanie DDM1 zmieniło strukturę nukleosomu H2A.W, chociaż naukowcy zauważyli, że nie wykryli bezpośredniej interakcji między H2A.W i DDM1 w strukturze kompleksu nukleosomu DDM1-H2A.W uzyskanej metodą kriomikroskopii elektronowej.

Autorzy sugerują zatem, że niektóre nieuporządkowane obszary, których nie wykryto metodą kriomikroskopii elektronowej, przyczyniają się do elastycznych końców DNA wchodzących/wychodzących z nukleosomu H2A.W związanego z DDM1.

„Skaczące geny są fascynujące, ponieważ mogą powodować znaczące zmiany w genomie, zarówno dobre, jak i złe” – powiedział Osakabe.

„Badanie sposobu, w jaki białka takie jak DDM1 zarządzają tymi genami, pomaga nam zrozumieć podstawowe mechanizmy życia i może mieć ważne praktyczne zastosowania”.