W nowym badaniu z udziałem 11 dotkniętych osób badaczom z Uniwersytetu w Newcastle, Instytutu Wellcome Sanger, Szpitala Dziecięcego Great North i ich współpracownikom udało się powiązać mutacje w genie NUDCD3 gen odpowiedzialny za ciężki złożony niedobór odporności i zespół Omenna¹ – rzadkie i zagrażające życiu zaburzenia związane z niedoborami odporności. Mutacje te uniemożliwiały normalny rozwój różnorodnych komórek odpornościowych potrzebnych do zwalczania różnych patogenów².

Wyniki, opublikowane dzisiaj (24 maja) w Nauka Immunologiaotwierają możliwości wczesnej diagnozy i interwencji w przypadku tego schorzenia.

Ciężki złożony niedobór odporności (SCID) i zespół Omenna to rzadkie choroby genetyczne, które powodują, że dzieci nie mają funkcjonalnego układu odpornościowego i są narażone na ryzyko infekcji zagrażających życiu. Bez pilnego leczenia, takiego jak przeszczep komórek macierzystych w celu zastąpienia wadliwego układu odpornościowego, wiele osób dotkniętych chorobą nie przeżyje pierwszego roku.

Chociaż metody badań przesiewowych noworodków mogą wykryć niedobór limfocytów T, znajomość konkretnej przyczyny genetycznej zwiększa pewność diagnozy SCID i wpływa na wybór terapii leczniczej. Obecnie pozostaje to poza zasięgiem co najmniej 1 na 10 dotkniętych rodzin.

W nowym badaniu naukowcy z Newcastle University, Wellcome Sanger Institute i ich współpracownicy przebadali 11 dzieci z czterech rodzin, z których dwoje miało SCID, a pozostałych dziewięć miało zespół Omenna. Wszyscy odziedziczyli mutacje, które zaburzały funkcję białka NUDCD3, które nie było wcześniej powiązane z układem odpornościowym.

Zespół wykazał to, wykorzystując szczegółowe badania komórek pochodzących od pacjentów i modeli mysich NUDCD3 mutacje upośledzają kluczowy proces rearanżacji genów zwany rekombinacją V(D)J, niezbędny do wytwarzania różnorodnych receptorów komórek T i przeciwciał potrzebnych do rozpoznawania i zwalczania różnych patogenów.

Podczas gdy myszy projektowały w ten sam sposób NUDCD3 mutacje charakteryzowały się łagodniejszymi problemami immunologicznymi, pacjenci-ludzi stanęli przed poważnymi, zagrażającymi życiu konsekwencjami. Dwóm pacjentom udało się jednak przeżyć po przeszczepieniu komórek macierzystych, co potwierdza znaczenie wczesnej diagnozy i interwencji.

Dr Gosia Trynka, autorka badania w Wellcome Sanger Institute i dyrektor ds. nauki w Open Targets, powiedziała: „W przypadku dzieci urodzonych z niedoborami odporności wysokiego ryzyka wczesne wykrycie może decydować o życiu lub śmierci. Choroby te sprawiają, że noworodki są w zasadzie bezbronne wobec patogenami, z którymi większość z nas może łatwo walczyć. Identyfikacja tego nowego genu chorobowego pomoże klinicystom w postawieniu szybkiej diagnozy molekularnej u dotkniętych pacjentów, co oznacza, że ​​będą oni mogli szybciej otrzymać leczenie ratujące życie”.

Profesor Sophie Hambleton, starsza autorka badania na Uniwersytecie w Newcastle i praktykujący immunolog dziecięcy w szpitalu dziecięcym Great North, powiedziała: „SCID i zespół Omenna to wyniszczające zaburzenia, wymagające złożonego i szybkiego leczenia. Im lepiej rozumiemy ich przyczyny, tym tym lepiej możemy opiekować się chorymi dziećmi. Nasze badania mają na celu wypełnienie luk, aby rodziny mogły postawić diagnozę molekularną, jednocześnie zdobywając wiedzę na temat działania układu odpornościowego w zdrowiu i chorobie nieoceniony udział w tym badaniu pomoże przyszłym pokoleniom.”

Notatki

1. Dzieciom z ciężkim złożonym niedoborem odporności całkowicie brakuje limfocytów T niezbędnych do zwalczania infekcji, podczas gdy u dzieci z zespołem Omenna występują nieprawidłowe limfocyty T, które nie tylko nie radzą sobie z infekcjami, ale także atakują własne tkanki organizmu. Wymagają pilnego leczenia i leczenia infekcji.

2. W szczególności zmutowany NUDCD3 nie mógł regulować RAG1, kluczowego enzymu potrzebnego w rekombinacji V(D)J. To spowodowało, że RAG1 został uwięziony w jąderkach komórkowych, zamiast ułatwiać rearanżacje genów, które budują różnorodność immunologiczną.