Naukowcy zidentyfikowali nowy szlak biochemiczny będący główną przyczyną nieswoistego zapalenia jelit (IBD) i powiązanych zaburzeń, któremu można zaradzić za pomocą istniejących leków.

Choroba autoimmunologiczna, taka jak IBD, która obejmuje chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, dotyka obecnie około 5% światowej populacji i jedną na 10 osób w Wielkiej Brytanii. Choroby te stają się również coraz bardziej powszechne – do 2022 r. w Wielkiej Brytanii ponad pół miliona osób cierpiących na IBD, czyli prawie dwukrotnie więcej niż poprzednio przewidywano, że liczba ta wynosiła 300 000.

Pomimo rosnącej częstości występowania, obecne metody leczenia nie są skuteczne u każdego pacjenta, a próby opracowania nowych leków często kończą się niepowodzeniem ze względu na niepełną wiedzę na temat przyczyn nieswoistego zapalenia jelit.

Naukowcy z Francis Crick Institute we współpracy z UCL i Imperial College London opublikowali swoje odkrycia w czasopiśmie Nature. Naukowcy z Crick udali się na „pustynię genów” – obszar DNA, który nie koduje białek – który wcześniej powiązano z nieswoistym zapaleniem jelit i kilkoma innymi chorobami autoimmunologicznymi.

Odkryli, że ta pustynia genowa zawiera „wzmacniacz”, czyli część DNA, która działa jak pokrętło głośności dla pobliskich genów i jest w stanie zwiększyć ilość wytwarzanych przez nie białek. Zespół odkrył, że ten konkretny wzmacniacz był aktywny tylko w makrofagach – typie komórek odpornościowych, o których wiadomo, że są ważne w nieswoistym zapaleniu jelit, i wzmacniał gen zwany ETS2, którego wyższe poziomy korelowały z wyższym ryzykiem choroby.

Korzystając z edycji genetycznej, naukowcy wykazali, że ETS2 jest niezbędny dla prawie wszystkich funkcji zapalnych makrofagów, w tym kilku, które bezpośrednio przyczyniają się do uszkodzenia tkanek w IBD. Co zaskakujące, samo zwiększenie ilości ETS2 w spoczynkowych makrofagach zamieniło je w komórki zapalne, które bardzo przypominały komórki pacjentów z IBD.

Zespół odkrył również, że wiele innych genów powiązanych wcześniej z IBD stanowi część szlaku ETS2, co stanowi kolejny dowód na to, że jest to główna przyczyna IBD.

Nie istnieją konkretne leki blokujące ETS2, dlatego zespół poszukiwał leków, które mogłyby pośrednio zmniejszać jego działanie. Odkryli, że przewidywano, że inhibitory MEK, leki przepisane już na inne stany niezapalne, wyłączą przeciwzapalne działanie ETS2.

Następnie naukowcy przetestowali to i odkryli, że leki te nie tylko zmniejszają stan zapalny w makrofagach, ale także w próbkach jelit pobranych od pacjentów z IBD.

Ponieważ inhibitory MEK mogą powodować działania niepożądane w innych narządach, naukowcy współpracują obecnie z LifeArc nad znalezieniem sposobów dostarczania inhibitorów MEK bezpośrednio do makrofagów.

James Lee, kierownik grupy Laboratorium Genetycznych Mechanizmów Chorób w Crick i konsultant gastroenterolog w Royal Free Hospital i UCL, który kierował badaniami, powiedział: „IBD zwykle rozwija się u młodych ludzi i może powodować poważne objawy, które zakłócają edukację, relacje, życie rodzinne i zatrudnienie. Pilnie potrzebne są lepsze metody leczenia.

„Wykorzystując genetykę jako punkt wyjścia, odkryliśmy szlak, który wydaje się odgrywać główną rolę w nieswoistym zapaleniu jelit i innych chorobach zapalnych. Co ekscytujące, pokazaliśmy, że można to zastosować terapeutycznie, a teraz pracujemy nad tym, jak zapewnić, że to podejście będzie bezpieczne i skuteczne w leczeniu ludzi w przyszłości”.

Christina Stankey, doktorantka w Crick i pierwsza autorka wraz z Christophe Bourges i Lea-Maxie Haag, powiedziała: „IBD i inne choroby autoimmunologiczne są naprawdę złożone i obejmują wiele genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, dlatego należy znaleźć jedną z głównych ścieżek i pokazanie, jak można to wyłączyć za pomocą istniejącego leku, to ogromny krok naprzód”.