Jak wynika z niedawnego badania opublikowanego w czasopiśmie naukowym, badacze pod kierownictwem dr Issama Ben-Sahry, profesora nadzwyczajnego biochemii i genetyki molekularnej, odkryli, w jaki sposób metabolizm komórkowy zmienia się w odpowiedzi na zmiany w poziomach pirymidyn, metabolitów wykorzystywanych przez komórki do wytwarzania DNA i RNA. Nauka.

W badaniu badacze wykorzystali metabolomię i edycję genomu CRISPR-Cas9, aby namierzyć i zahamować syntezę pirymidyny w ludzkich komórkach raka szyjki macicy z linii komórkowej HeLa. Odkryli, że zmniejszenie poziomu pirymidyny w komórkach zmniejsza również utlenianie glukozy, czyli zdolność komórki do rozkładania glukozy w mitochondriach i przetwarzania jej w ATP, który jest wykorzystywany przez komórkę jako energia.

„Kiedy jemy, glukoza dostaje się do komórek i jest utleniana przez mitochondria w cyklu Krebsa, który jest niezbędny do metabolizowania glukozy. Odkryliśmy nieznaną rolę pirymidyn, ponieważ są one niezbędne do utrzymania procesu utleniania glukozy” – powiedział Ben-Sahra.

W szczególności naukowcy odkryli, że pirymidyny utrzymują aktywność enzymu zwanego dehydrogenazą pirogronianową, który wspomaga cykl Krebsa w uwalnianiu energii zmagazynowanej w składnikach odżywczych, a także zdolność komórki do tworzenia lipidów poprzez różnicowanie preadipocytów.

„Pokazujemy, że pirymidyny są niezbędne do utrzymania różnicowania komórek tłuszczowych podobnych do komórek macierzystych, zwanych preadipocytami, w komórki tłuszczowe. Zatem jeśli zmniejszysz syntezę pirymidyny, zmniejszysz zdolność tych komórek do wytwarzania komórek tłuszczowych” – powiedział Ben-Sahra.

Według Ben-Sahry odkrycia mogą pomóc w opracowaniu nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na syntezę pirymidyny w komórkach ludzkich w celu zmniejszenia liczebności komórek tłuszczowych i nadmiaru tkanki tłuszczowej, co może przyczynić się do złych wyników zdrowotnych i rozwoju chorób metabolicznych.

Poprzednie prace wykazały również, że hamowanie syntezy pirymidyny może pomóc w zmniejszeniu wzrostu guza, a inhibitory syntezy pirymidyny są obecnie testowane w badaniach klinicznych pod kątem leczenia raka, dodał Ben-Sahra.

„Z perspektywy czasu interesujące byłoby sprawdzenie, czy pacjenci, którym podaje się te inhibitory w walce z rakiem, mogą również odnotować zmniejszenie masy ciała” – powiedział.

Współautorami badania byli dr Umakant Sahu i dr Elodie Villa, obaj ze stażem podoktorskim w laboratorium Ben-Sahra.

Współautorami są dr Colleen Reczek, adiunkt w dziedzinie medycyny na oddziale chorób płuc i intensywnej terapii, dr Zibo Zhao, adiunkt na wydziale biochemii i genetyki molekularnej, dr Peng Gao, adiunkt na wydziale medycyny na oddziale Opieka pulmonologiczna i intensywnej terapii, dr Ali Shilatifard, profesor Robert Francis Furchgott i kierownik katedry biochemii i genetyki molekularnej oraz dr Navdeep Chandel, dr David W. Cugell, profesor medycyny na oddziale chorób płuc i intensywnej opieki oraz Biochemia i genetyka molekularna.

Ben-Sahra, Zhao, Gao, Shilatifard i Chandel są członkami Kompleksowego Centrum Onkologii im. Roberta H. Luriego na Northwestern University.

Praca ta została wsparta grantami z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia R01GM135587, R01GM143334, 5R35CA197532, 5P01AG049665 i R35CA197569; nagroda dla badacza Fundacji LAM, LAM0151E01-22; oraz nagrodę Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego DBG-23-1039959-01-TBE.