Badacze z laboratorium dr Alego Shilatifarda, profesora Roberta Francisa Furchgotta i kierownika katedry biochemii i genetyki molekularnej odkryli nową sekwencję powtarzalnych klastrów genów, która ulega ekspresji wyłącznie u ludzi i naczelnych innych niż ludzie.

Odkrycie, szczegółowo opisane w badaniu opublikowanym w Postęp naukistanowi przełom w biologii ludzkiego genomu i ma szeroko zakrojone implikacje dla przyszłych badań nad regulacją transkrypcji, ewolucją człowieka i badaniem powtarzalnych sekwencji DNA, zdaniem autorów.

„To niewiarygodne odkrycie pierwszego czynnika wydłużania, który powtarza się w ludzkim genomie i jest bardzo specyficzny dla naczelnych” – powiedział Shilatifard, który jest także dyrektorem Instytutu Epigenetyki Simpson Querrey i profesorem pediatrii.

W ciągu ostatnich dwudziestu lat szybki postęp w technologiach sekwencjonowania genomu przyspieszył badania nad strukturą genetyczną różnych regionów ludzkiego genomu. Większe obszary ludzkiego genomu składają się z powtarzalnych sekwencji DNA, nazywanych przez ekspertów genetyczną „ciemną materią”, których do niedawna nie można było zidentyfikować przy użyciu tradycyjnej technologii sekwencjonowania DNA z krótkim odczytem.

Jednakże niedawny rozwój sekwencjonowania DNA o długim odczycie umożliwił badaczom, w tym zespołowi Shilatifarda, zbadanie tych długich sekwencji „ciemnej materii” i scharakteryzowanie ich roli w różnorodności genetycznej i ewolucji.

W bieżącym badaniu, charakteryzując związek będący inhibitorem raka w ludzkich liniach komórkowych, zespół Shilatifarda natknął się na grupę wcześniej nie scharakteryzowanych genów kodujących białko Elongina A3, w skrócie ELOA3. Białko to jest blisko spokrewnione z białkiem ELOA, które wcześniej badano pod kątem jego roli w regulacji transkrypcji polimerazy RNA II (RNAPII), procesu niezbędnego do ekspresji genów.

„Ogólnie rzecz biorąc, pojedyncze białko ludzkie jest kodowane przez pojedynczy gen, a blisko spokrewnione białka mogą być kodowane przez oddzielne geny w różnych lokalizacjach chromosomów. Jednakże w przypadku ELOA3 wiele genów znajdujących się w tym samym locus genetycznym koduje identyczne białko, co sprawia, że to intrygujący temat do badań” – powiedział dr Marc Morgan, były profesor nadzwyczajny w laboratorium Shilatifarda w FSM, a obecnie główny naukowiec w Szpitalu Dziecięcym St. Jude Research i współautor badania.

We współpracy z laboratorium doktora Evana Eichlera, profesora nauk o genomie w Szkole Medycznej Uniwersytetu Waszyngtońskiego, badacze odkryli dalej, że klaster genów ELOA3 jest unikalny dla ludzi i naczelnych innych niż ludzie oraz że liczba Powtórzenia genu ELOA3 różnią się w zależności od osobnika i gatunku naczelnych.

„Ty możesz mieć 52 kopie, ja mogę mieć 27 kopii, ktoś inny może mieć 32 kopie. Nie wiemy dlaczego, ale wiemy, że u każdego osobnika występują różne jednostki powtarzalne, a ta powtarzalna jednostka jest wysoce zachowana u naczelnych, – powiedział Shilatifard.

„Te obserwacje doprowadziły nas do wniosku, że klaster genów ELOA3 przeszedł skoordynowaną ewolucję i homogenizację genów w obrębie badanego przez nas gatunku naczelnych” – dodał Morgan.

Korzystając z technik biochemii białek, zespół odkrył, że ELOA3 tworzy odrębny kompleks białkowy od białka ELOA, regulując transkrypcję RNAPII poprzez unikalne mechanizmy biochemiczne.

„Odkrycie ELOA3 jako nowego, specyficznego dla naczelnych czynnika wydłużania RNAPII nie tylko pogłębia naszą wiedzę na temat biologii ludzkiego genomu, ale także otwiera możliwości projektowania ukierunkowanych leków na raka. Dynamiczny charakter klastra powtórzeń ELOA3 może być odzwierciedleniem jego wyjątkową rolę w regulowaniu zmienności ekspresji genów u poszczególnych osób” – powiedział dr Saeid Mohammad Parast, doktorant w laboratorium Shilatifard i współautor badania.

Według badaczy kolejne kroki obejmują określenie, gdzie i kiedy ELOA3 ulega ekspresji w genomach ludzi i naczelnych innych niż ludzie oraz jaka jest jego potencjalna rola w rozwoju zaburzeń i chorób rozwojowych, w tym raka.

„Biorąc pod uwagę ewolucyjną konserwację tego klastra genów u naczelnych, mogłoby to rzucić światło na mechanizmy regulacji genów unikalne dla linii ewolucyjnej człowieka” – powiedział Morgan.