Jak wynika z niedawnego badania opublikowanego w czasopiśmie „Badacze”, badacze odkryli nowe mechanizmy leżące u podstaw różnorodności cech w obrębie pojedynczego nowotworu, a także oporności na leczenie w najczęstszym typie pierwotnego nowotworu ośrodkowego układu nerwowego. Genetyka natury.

Badanie prowadzone przez dr Davida R. Raleigha, profesora medycyny Roberta i Ruth Halperinów, przewodniczącego katedry badań nad oponiakiem na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Fransisco, wraz z autorką Amy B. Heimberger, doktor medycyny, profesorem Jeanem Malnati Millerem Brain Tumor Research i wiceprzewodniczący ds. badań na Oddziale Chirurgii Neurologicznej, kwestionuje obecne kryteria klasyfikacji oponiaków i podkreśla potrzebę bardziej spersonalizowanych strategii leczenia opartych na indywidualnych cechach nowotworu.

„Właśnie w 2021 roku Światowa Organizacja Zdrowia zmieniła kryteria klasyfikacji oponiaka, aby uwzględnić skromną, ale klinicznie istotną liczbę cech molekularnych w klasyfikacji tych nowotworów. Pokazaliśmy jednak, że chociaż wszystkie te nowotwory zalicza się obecnie do tego samego stopnia, ekspresja genów, programy biochemiczne i komórkowe leżą u podstaw heterogeniczności wewnątrzguzowej w tych klinicznie agresywnych nowotworach” – powiedział Raleigh.

Oponiaki stanowią około 40 procent wszystkich pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Guz wyrasta z opon mózgowo-rdzeniowych, błon tkankowych otaczających i chroniących mózg i rdzeń kręgowy. Oponiaki nie są guzem mózgu, ale mogą naciskać na mózg oraz otaczające go nerwy i naczynia krwionośne.

W większości przypadków oponiaki są łagodne i można je usunąć chirurgicznie. Jednak niektóre oponiaki są agresywne. Standardem leczenia złośliwych oponiaków o wysokim stopniu złośliwości jest operacja, po której następuje dodatkowe terapie, w tym radioterapia, terapia molekularna, chemioterapia lub immunoterapia w ramach badań klinicznych. Jednak zdaniem National Cancer Institute pomimo niedawnego postępu w metodach leczenia średni pięcioletni wskaźnik przeżycia jest nadal niski, szczególnie w przypadku nowotworów powszechnie uznawanych za „łagodne”.

Oponiaki o wysokim stopniu złośliwości są niejednorodne, a zatem wysoce oporne na leczenie, ale podstawowe mechanizmy ewolucji i heterogeniczności tych agresywnych nowotworów pozostają słabo poznane.

„Wiemy, że heterogeniczność wewnątrz guza jest czynnikiem powodującym oporność na terapie przeciwnowotworowe, dlatego w tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że heterogeniczność wewnątrz guza na poziomie pojedynczych komórek, transkryptomów przestrzennych i regionalnych programów ekspresji białek może przyczyniać się do niektórych bardziej opornych zachowań klinicznych, które zobaczymy” – powiedział Raleigh.

W bieżącym badaniu badacze zastosowali wiele podejść przestrzennych, w tym transkryptomię przestrzenną i proteomikę, aby przeanalizować 16 próbek pacjentów z guzem oponiaka o wysokim stopniu złośliwości, aby zrozumieć genomiczne, biochemiczne i komórkowe czynniki wpływające na heterogeniczność wewnątrz guza. Następnie próbki poddano walidacji na większej próbie, obejmującej ponad 500 oponiaków.

Częścią tej heterogeniczności jest przekonanie, że jedna komórka różni się od drugiej, ale ludzie tak naprawdę nie rozumieją, że w obrębie guza istnieją niemal sąsiedztwa i środowiska, które są wyraźnie unikalne i mają charakterystyczne podłoże genetyczne i molekularne, które na to wpływają. mikrośrodowisko” – powiedział Heimberger, który jest także członkiem Kompleksowego Centrum Onkologii im. Roberta H. Luriego na Northwestern University.

Stosując te podejścia, badacze odkryli radykalnie różne mechanizmy genomiczne, biochemiczne i komórkowe leżące u podstaw heterogeniczności wewnątrznowotworowej w oponiakach o wysokim stopniu złośliwości, które w innym przypadku byłyby grupowane według aktualnych kryteriów klasyfikacji oponiaków.

„To nam mówi, że jeśli mamy opracować nowe sposoby leczenia tych nowotworów, prawdopodobnie nie będzie to podejście uniwersalne” – stwierdził Raleigh. „Myślę, że konieczna jest indywidualizacja molekularna”.

Następnie, aby zrozumieć ewolucję heterogeniczności wewnątrzguzowej, badacze zastosowali dodatkowe podejścia przestrzenne do badania dopasowanych par pierwotnych i nawracających guzów oponiaka. Odkryli, że nowotwory nawracające wykazują zupełnie inne cechy genomiczne, komórkowe i biochemiczne niż nowotwory pierwotne, co sugeruje, że według autorów strategie terapeutyczne muszą ustalać priorytety i skupiać się na ewolucji nowotworu.

„Istnieje prawdziwa kliniczna potrzeba zrozumienia, poza chirurgicznym usunięciem guzów, które z nich zareagują na promieniowanie? Czy masz odpowiednią, ukierunkowaną strategię terapeutyczną? Jeśli tak, to które i czy w wystarczającym stopniu pokryje komórki nowotworowe i czy istnieje strategia immunoterapii, którą można zastosować?” – powiedział Heimberger.

Na koniec, aby przełożyć swoje odkrycia na modele przedkliniczne, badacze zastosowali metody edycji epigenetycznej i śledzenia linii w modelach wspólnej hodowli ludzkich oponiaków, aby zidentyfikować kombinacje terapii molekularnych zatwierdzonych przez FDA, które ukierunkowane są na heterogeniczność wewnątrzguzową i hamują wzrost oponiaka.

Zdaniem autorów odkrycia podkreślają znaczenie priorytetowego traktowania heterogeniczności wewnątrzguzowej w kryteriach klasyfikacji oponiaka i podkreślają potrzebę opracowania dokładniejszych modeli przedklinicznych do badań klinicznych oponiaka o wysokim stopniu złośliwości.

„Klasyfikacja nowotworów i szerzej opieka nad nowotworami ewoluuje i uważam, że znalezienie sposobów, w jakie możemy ewoluować w klasyfikacji nowotworów w celu optymalizacji wyników dla pacjentów, jest naprawdę ważne” – powiedział Raleigh.

Współautorami są dr Hinda Nejem, stażysta podoktorski w laboratorium Heimberger, Stephen Magill, lekarz medycyny, adiunkt chirurgii neurologicznej; oraz Craig Horbinski, lekarz medycyny, dyrektor Neuropatologii na Wydziale Patologii. Magill i Horbinski są także członkami Lurie Cancer Center.

Badanie to było wspierane przez granty Narodowego Instytutu Zdrowia T32 CA15102, P50 CA097257, P50 CA097257 777, F30 CA246808, T32 GM007618, P50 CA097257, F32 CA213944, R01 780 CA120813, R01 NS120547, P50 CA 221747, R01 NS117104, R01 NS118039, P50 781 CA221747, R01 CA262311, P50 CA097257; projekt programu UCSF Wolfe Meningioma Program 778, 779 i 782; Instytut Guza Mózgu Malnati Uniwersytetu Northwestern; oraz Fundusz Charytatywny Rodziny Trenchard.