HELSINKI, Finlandia — Odkryto nowy gen odpowiedzialny za wczesną postać choroby Parkinsona (PD). Eksperci uważają, że odkrycie to będzie miało ważne implikacje kliniczne w niedalekiej przyszłości.

Wariant w PMSF1regulator proteasomu, zidentyfikowano u 15 rodzin z 13 krajów na całym świecie, u 22 osób dotkniętych tą chorobą.

„Te rodziny były zróżnicowane etnicznie i we wszystkich z nich występowała odmiana PMSF1 koreluje z fenotypem neurologicznym. Wiemy, że jest to bardzo jasne — korelacja genotypu/fenotypu — u pacjentów z mutacją missense występują „łagodne” objawy, podczas gdy u pacjentów z wariantem postępującej utraty funkcji występuje najcięższy fenotyp”, zauważyła.

„Nasze ustalenia jednoznacznie łączą wadliwe PSMF1 do wczesnego początku choroby Parkinsona i neurodegeneracji oraz sugeruje, że dysfunkcja mitochondriów przyczynia się do tego mechanistycznie” – powiedziała delegatom na Kongresie Europejskiej Akademii Neurologii 2024 dr Francesca Magrinelli, doktor nauk medycznych i doktor filozofii z University College London (UCL) Queen Square Institute of Neurology, UCL, Londyn, Wielka Brytania.

Zarządzanie oczekiwaniami pacjentów

U osób dotkniętych chorobą w „łagodnym” stadium choroba Parkinsona ujawniła się we wczesnym stadium, między drugą a piątą dekadą życia, z objawami ze strony układu piramidowego, dysfagią, współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi i wczesną dyskinezą wywołaną lewodopą.

U osób z typem pośrednim objawy choroby Parkinsona pojawiają się w dzieciństwie i obejmują m.in. globalną hipokinezję, opóźnienie rozwoju, objawy móżdżkowe, a u niektórych osób także towarzyszącą padaczkę.

W większości przypadków w badaniu MRI mózgu stwierdzono hipoplazję ciała modzelowatego, powiedział Magrinelli. U osób najbardziej dotkniętych chorobą wystąpiła śmiertelność okołoporodowa z objawami neurologicznymi.

Jak powiedziała na konferencji dr Christine Klein, ekspertka w dziedzinie choroby Parkinsona z Instytutu Neurogenetyki i Katedry Neurologii Uniwersytetu w Lubece w Helsinkach w Finlandii, mimo że genetyka choroby Parkinsona to w dużej mierze ćwiczenie akademickie, to już niedługo dostarczy ona praktycznych informacji, które pomogą w leczeniu pacjentów.

Genetyka PD jest skomplikowana, nawet w obrębie jednej rodziny. Dlatego bardzo ważne jest, aby ocenić patogeniczność różnych wariantów, zauważył Klein.

„Jestem pewien, że wszyscy chorowaliście na chorobę Parkinsona [gene] panel z tyłu i jest napisane: 'wariant o niepewnym znaczeniu’. To jest najgorsza rzecz, jaka może się zdarzyć. Laboratorium nie wie, co to oznacza. Ty nie wiesz, co to oznacza, i nie wiesz, co powiedzieć pacjentowi. Więc jak sobie z tym poradzić?”

Klein powiedział, że przed przeprowadzeniem jakichkolwiek badań genetycznych lekarze powinni poinformować pacjenta, że ​​może mieć wariant genetyczny o niepewnym znaczeniu. Nie rozwiązuje to problemu, ale pomaga lekarzom zarządzać oczekiwaniami pacjentów.

Czy nadchodzi znaczenie kliniczne?

Chociaż może się wydawać, że wszystkie zidentyfikowane warianty, które przewidują chorobę Parkinsona, oprócz PSMF1obejmują dobrze ugruntowane LRRK2 I GBA1mogą wyglądać podobnie, ale nie jest to prawdą, gdy weźmiemy pod uwagę historię choroby pacjenta – powiedział Klein.

Na przykład wiek zachorowania na chorobę Parkinsona może być różny w przypadku różnych wariantów, co doprowadziło do „zmiany paradygmatu”, zgodnie z którą odkrycie o charakterze czysto genetycznym nazywane jest chorobą.

Po raz pierwszy zdarzyło się to w przypadku choroby Huntingtona, kiedy naukowcy nadali osobom z wysokim ryzykiem genetycznym zachorowania na tę chorobę, ale u których nie występowały żadne objawy kliniczne, etykietę „choroby w stadium zerowym”.

Ważne jest, aby o tym pamiętać, „ponieważ jeśli dojdziemy do etapu, w którym będziemy mieli leki mogące spowolnić lub nawet zapobiec rozwojowi choroby Parkinsona, wówczas kluczowe będzie, aby pacjenci, o których wiemy, że będą je rozwijać, brali udział w badaniach klinicznych nad takimi lekami” – powiedział Klein.

Jako przykład podała niedawno odkrytą rodzinę, której wyniki testów genetycznych wykazały obecność wariantów o nieznanym znaczeniu. Klein zleciła więc wysłanie próbek pobranych od tej rodziny do specjalistycznego laboratorium w Dundee w Szkocji w celu przeprowadzenia dalszych analiz.

„Biochemicy odkryli, że ten wariant jest rzeczywiście patogenny i aktywuje kinazę, co jest bardzo pomocne i ważne, ponieważ obecnie trwają badania kliniczne nad chorobą Parkinsona z zastosowaniem inhibitorów kinazy” – zauważyła.

„Jeśli uważasz, że jest coś jeszcze [over and above the finding of uncertain significance] w panelu PD i nie jesteś zadowolony z raportu genetycznego, wyślij go gdzie indziej”, radzi Klein.

„W przyszłości będziemy mieli do czynienia z o wiele większą liczbą pacjentów z genetyczną chorobą Parkinsona” – przewiduje, powołując się na dwa niedawne wstępne badania kliniczne, które wykazały pewne obiecujące wyniki pod względem neuroprotekcji u pacjentów z wczesnym stadium choroby Parkinsona.

„Pozostaje pytanie, czy na końcu tunelu pojawi się światełko” – powiedziała, ale wkrótce być może uda się znaleźć metody leczenia, które opóźnią lub nawet zapobiegną wystąpieniu choroby Parkinsona.

Magrinelli poinformowała, że ​​otrzymała honoraria za wykłady od MJFF Edmond J Safra Clinical Research Fellowship in Movement Disorders (klasa 2023), MJFF Edmond J Safra Movement Disorders Research Career Development Award 2023 (identyfikator grantu MJFF-023893), American Parkinson Disease Association (grant badawczy 2024) oraz David Blank Charitable Foundation.

Klein poinformował, że był doradcą medycznym firm Retromer Therapeutics, Takeda i Centogene oraz otrzymywał honoraria za wykłady od firm Desitin i Bial.