Streszczenie: Mutacje genu ATG4D, który jest związany z autofagią, zostały powiązane z rzadkim zaburzeniem neurologicznym u dzieci, które powoduje szereg problemów z koordynacją ruchową i mową.

Źródło: NIH

Naukowcy z NIH’s National Human Genome Research Institute (NHGRI) i Undiagnosed Diseases Program (UDP) zidentyfikowali troje dzieci z tą chorobą, dwoje rodzeństwa i dziecko niespokrewnione.

Cała trójka dzieci miała problemy z koordynacją ruchową i mową, a jedno dziecko miało nieprawidłowości w móżdżku, części mózgu zaangażowanej między innymi w złożone ruchy. Ponadto wszystkie dzieci miały mutacje w obu kopiach genu ATG4D gen.

ATG4D pomaga w komórkowym procesie porządkowania zwanym autofagią, który komórki wykorzystują do rozkładania i recyklingu uszkodzonych białek i innych wadliwych części komórki, aby zachować zdrowie. Autofagia jest podstawowym procesem wykorzystywanym przez komórki w całym ciele, ale przetrwanie neuronów jest szczególnie zależne od autofagii. Jednak niewiele wiadomo o tym, jak ATG4D przyczynia się do zdrowych neuronów.

Pierwsze nachylenie ATG4Dwpływ na zdrowie mózgu pochodzi z badania z 2015 r., w którym naukowcy zidentyfikowali genetyczną chorobę neurologiczną u psów Lagotto Romagnolo, włoskiej rasy znanej z puszystej sierści i umiejętności polowania na trufle. Dotknięte chorobą psy miały nieprawidłowe zachowanie, atrofię móżdżku, problemy z koordynacją ruchową i ruchami gałek ocznych oraz ATG4D mutacje.

Podczas gdy to badanie z 2015 roku ożywiło zainteresowanie badawcze ATG4Drolę w mózgu, naukowcy musieli jeszcze połączyć ATG4D na jakąkolwiek chorobę neurologiczną u ludzi.

„Wśród chorób genetycznych rozwiązaliśmy wiele nisko wiszących owoców” – powiedziała dr May Christine Malicdan, pracownik naukowy NHGRI i starszy autor badania. „Teraz sięgamy po wyższe owoce – takie jak geny ATG4D które są trudniejsze do analizy – a my mamy do tego narzędzia genomiczne i komórkowe”.

Analizy obliczeniowe przewidywały, że troje dzieci ATG4D mutacje wytworzyłyby dysfunkcyjne białka. Jednak trzy inne geny w ludzkim genomie pełnią bardzo podobne role ATG4D, aw niektórych komórkach te inne geny mogą kompensować utratę ATG4D.

Podczas gdy wszystkie komórki w ciele mają ten sam genom, niektóre geny są ważniejsze dla niektórych komórek. Kiedy naukowcy badali dzieci ATG4D mutacje w komórkach skóry, warianty nie wpłynęły na proces recyklingu komórek, ale może to nie być prawdą w mózgu.

„Mózg jest bardzo złożony, a neurony mają bardzo wyspecjalizowane funkcje. Aby dopasować te funkcje, różne neurony wykorzystują różne geny, więc zmiany w zbędnych genach mogą mieć duży wpływ na mózg” – powiedział Malicdan.

Aby symulować komórki, które w większym stopniu polegają na ATG4Dnaukowcy usunęli podobne geny w komórkach wyhodowanych w laboratorium, a następnie wstawili dzieci ATG4D mutacje. Naukowcy ustalili komórki z dziecięcymi ATG4D mutacje nie mogły przeprowadzić niezbędnych kroków do autofagii, co wskazuje, że objawy u dzieci są prawdopodobnie spowodowane niewystarczającym recyklingiem komórkowym.

Wciąż dużo o ATG4D pozostaje nieznany. „Mamy widok z lotu ptaka na wiele ważnych procesów komórkowych, takich jak autofagia” – powiedział Malicdan. Rzadka choroba, która obejmuje zmiany w jednym genie, może pomóc rozróżnić, w jaki sposób ten gen działa w szeroko ważnym procesie komórkowym.

Inne składniki autofagii są zaangażowane w powszechne zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera. Znajomość tego rzadkiego zaburzenia neurologicznego może prowadzić do nowych kierunków badań ATG4Dudział w bardziej powszechnych warunkach.

„To pytanie warte milion dolarów w badaniach nad rzadkimi chorobami” — powiedział Malicdan. „Rzadkie choroby mogą pomóc nam zrozumieć ścieżki biologiczne, dzięki czemu możemy lepiej zrozumieć, w jaki sposób te ścieżki przyczyniają się do innych rzadkich i powszechnych chorób”.

Badacze i klinicyści z NIH kontynuują pracę z dziećmi w tym badaniu, a naukowcy dążą do zidentyfikowania większej liczby pacjentów. Zabiegi są oddalone o wiele kroków, ale poprzez dowiedzenie się więcej nt ATG4D i autofagii, naukowcy mogą być w stanie opracować nowe metody leczenia tego schorzenia i innych obejmujących szlaki autofagii.

O tych wiadomościach z badań genetycznych

Autor: Anny Rogers
Źródło: NIH
Kontakt: Anna Rogers – NIH
Obraz: Obraz jest przypisywany Darrylowi Leja z Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka

Zobacz też

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Warianty bi-alleliczne ATG4D są związane z zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się upośledzeniem mowy i motoryki” autorstwa May Christine Malicdan i in. npj Medycyna genomowa

Abstrakcyjny

Bi-alleliczne warianty ATG4D są związane z zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się upośledzeniem mowy i motoryki

Autofagia reguluje degradację uszkodzonych organelli i agregatów białkowych i ma kluczowe znaczenie dla rozwoju neuronów, homeostazy i utrzymania, jednak niewiele zaburzeń neurorozwojowych zostało powiązanych z patogennymi wariantami genów kodujących białka związane z autofagią.

Zgłaszamy trzy osoby z dwóch niespokrewnionych rodzin z zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się upośledzeniem mowy i motoryki oraz podobnymi cechami twarzy. Rzadkie, konserwatywne, bi-alleliczne warianty zostały zidentyfikowane w ATG4D, kodujący jedną z czterech proteaz cysteinowych ATG4 ważnych dla biogenezy autofagosomu, cechy charakterystycznej autofagii. Biogeneza autofagosomu i indukcja autofagii były nienaruszone w komórkach od dotkniętych osobników.

Jednak badania oceniające dominujący substrat ATG4D, GABARAPL1, wykazały, że trzy z czterech wariantów pacjentów ATG4D funkcjonalnie upośledzają aktywność ATG4D. GABARAPL1 jest rozszczepiany lub „primowany” przez ATG4D, a test primingu GABARAPL1 in vitro ujawnił zmniejszoną aktywność primingu dla trzech z czterech wariantów ATG4D.

Ponadto eksperyment ratunkowy przeprowadzony w ATG4 linia komórkowa z nokautem tetra, w której wszystkie cztery izoformy ATG4 zostały wyeliminowane przez edycję genów, wykazała zmniejszoną aktywność primowania GABARAPL1 dla dwóch wariantów zmiany sensu ATG4D zlokalizowanych w domenie proteazy cysteinowej wymaganej do primingu, co sugeruje, że te warianty upośledzają funkcję ATG4D.

Dane kliniczne, bioinformatyczne i funkcjonalne sugerują, że bi-alleliczne warianty utraty funkcji w ATG4D przyczyniają się do patogenezy tego syndromicznego zaburzenia neurorozwojowego.