W niedawnej recenzji opublikowanej w czasopiśmie Nature Reviews Gastroenterologia i hepatologia, badacze badają wieloaspektową rolę neutrofili w chorobie zapalnej jelit (IBD) i podkreślają ich interakcje z mikroflorą jelitową.

Badanie: Neutrofile: od IBD po mikroflorę jelitową. Źródło zdjęcia: BioFoto / Shutterstock.com

Tło

IBD, do którego zalicza się choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, wynika z czynników genetycznych, mikrobiologicznych i środowiskowych. IBD często ma swoje źródło w mutacjach powodujących utratę funkcji, które prowadzą do osłabienia wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, zahamowania kontroli mikroflory, wtórnego zapalenia i uszkodzenia tkanek.

Neutrofile, niezbędne dla odporności wrodzonej, odgrywają kluczową rolę w IBD, zwłaszcza chorobie Leśniowskiego-Crohna; jednakże te komórki zapalne były mniej badane niż inne komórki odpornościowe, takie jak komórki T. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć złożoną rolę neutrofili w IBD i ich interakcje z mikroflorą jelitową.

Różnorodność i plastyczność neutrofili

Wbrew wcześniejszym przekonaniom, że neutrofile są jednorodne, ostatnie badania ujawniły ich niezwykłą heterogeniczność i zdolność adaptacji zarówno w zdrowiu, jak i chorobie. Ta złożoność jest szczególnie widoczna w IBD, gdzie neutrofile mają różnorodne fenotypy i funkcje. Odkrycia te podważają tradycyjny pogląd na neutrofile jako proste komórki przeciwdrobnoustrojowe, podkreślając w ten sposób ich rolę w modulowaniu odpowiedzi immunologicznych i interakcji z mikroflorą.

Ostatnie postępy doprowadziły do ​​identyfikacji kilku podtypów neutrofili, w tym neutrofili o małej gęstości (LDN), neutrofili o normalnej gęstości (NDN) i neutrofili związanych z nowotworem (TAN). Jednak dokładne różnice funkcjonalne między tymi podtypami pozostają niejasne. Ponadto odrębne stany aktywacji i dojrzewania neutrofili oraz sposób, w jaki reagują na lokalne środowisko tkankowe, dodają kolejną warstwę do ich złożoności.

Podwójna rola neutrofili w IBD

W IBD neutrofile odgrywają kluczową rolę w obronie bariery jelitowej, ale także przyczyniają się do przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Rekrutacja neutrofili do błony śluzowej jelit jest niezbędna do zwalczania patogenów, ale może prowadzić do zakłócenia bariery nabłonkowej i zaostrzenia stanu zapalnego.

Neutrofile wzmacniają odpowiedź immunologiczną poprzez uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS), cytotoksycznych granulek i zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET). Działania te, choć mają działanie antybakteryjne, mogą powodować znaczne uszkodzenie błony śluzowej. I odwrotnie, niektóre podzbiory neutrofilów odgrywają rolę ochronną w IBD, pomagając w naprawie tkanek i ustąpieniu stanu zapalnego.

Udział neutrofili w IBD jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od predyspozycji genetycznych oraz lokalnych czynników środowiskowych. Zrozumienie tych wpływów jest kluczem do opracowania terapii celowanych, które modulują funkcje neutrofili bez uszczerbku dla ich podstawowej roli.

Neutrofile, mikroflora i IBD

Ponad 350 genów podatności na IBD jest powiązanych z funkcjami neutrofilów, co podkreśla znaczenie tych komórek w rozwoju choroby, szczególnie na styku gospodarz-mikroorganizm. Te czynniki genetyczne wpływają na zachowanie neutrofili i skład mikroflory, co podkreśla złożoną dynamikę interakcji mikroflora-neutrofile w IBD.

Zrozumienie złożonego związku między neutrofilami, mikroflorą jelitową i IBD ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych strategii terapeutycznych. Ukierunkowując tę ​​zależność, możliwe będzie zaspokojenie niezaspokojonych potrzeb medycznych w leczeniu IBD poprzez zaoferowanie bardziej skutecznego i spersonalizowanego podejścia.

Neutrofile odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy jelitowej poprzez równoważenie mikroflory jelitowej, otaczanie mikroorganizmów komensalnych podczas zapalenia i kontrolowanie populacji drobnoustrojów. Rekrutacja neutrofili do błony śluzowej jelit, która opiera się na receptorach chemotaksji, takich jak receptor chemokin 2 z motywem CXC (CXCR2) i cytokinach, takich jak interleukina 17 (IL-17), jest niezbędna dla tej równowagi. Warto zauważyć, że neutrofile wytwarzają IL-22, wzmacniając w ten sposób ich rolę w powstrzymywaniu bakterii i wspieraniu odbudowy nabłonka podczas zapalenia jelita grubego.

Przewlekły naciek neutrofilów podczas długotrwałego stanu zapalnego może znacząco zmienić środowisko jelitowe. Ich uwolnienie ROS tworzy korzystne środowisko dla patobiontów takich jak Enterobakterie gatunek.

Ziarna neutrofili uwalniają peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP), które oddziałują z mikroflorą, zmieniając lokalną odporność i wpływając na skład mikroflory. Mechanizmy te stanowią część „odporności żywieniowej” organizmu, w której neutrofile regulują biodostępność niezbędnych mikroelementów w celu manipulowania wzrostem różnych gatunków bakterii.

Regulacja funkcji neutrofilów przez mikroflorę

W normalnych warunkach mikroflora wywiera znaczący wpływ na funkcje neutrofili, wpływając tym samym na ich rozwój, rekrutację, aktywację i dojrzewanie. Zależność ta staje się widoczna w stanach zapalnych, takich jak IBD, gdzie nasilają się bezpośrednie interakcje między mikroflorą a komórkami odpornościowymi.

Mikroflora ma bezpośredni wpływ na produkcję neutrofili w szpiku kostnym. Czynniki pochodzące z mikroflory, w tym ligandy receptorów Toll-like (TLR) i białka zawierające domeny oligomeryzacji wiążące nukleotydy (NOD), przedostają się z jelit do szpiku kostnego, wpływając w ten sposób na mielopoezę. Ta oś jelitowo-szpikowa pokazuje integralną rolę mikroflory w regulacji produkcji komórek odpornościowych.

Mikroflora wpływa również na aktywację i dojrzewanie neutrofili. W różnych modelach eksperymentalnych wykazano, że zmiany w różnorodności drobnoustrojów wpływają na rekrutację i reakcję neutrofili.

Na przykład neutrofile mogą selektywnie reagować na różne lipopolisacharydy bakteryjne (LPS), co wpływa na ich proces NETosis. Dodatkowo probiotyki takie jak Lactobacillus rhamnosus Stwierdzono, że szczep GG hamuje aktywację neutrofili, wykazując w ten sposób potencjał czynników pochodzących z mikrobioty do modulowania funkcji neutrofili.

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), takie jak propionian, octan i maślan, odgrywają znaczącą rolę w wpływaniu na odpowiedź immunologiczną, w tym neutrofili. Metabolity te wpływają na apoptozę neutrofilów, wytwarzanie ROS i aktywność fagocytarną. Inne metabolity pochodzące z mikroflory, w tym kwasy żółciowe i katabolity tryptofanu, również modulują środowisko jelitowe, co pośrednio wpływa na rekrutację i aktywację neutrofili.