Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest rzadką chorobą płuc charakteryzującą się proliferacją komórek, zapaleniem śródmiąższowym i zwłóknieniem, które nie są spowodowane infekcją lub rakiem. Przyczyna IPF z definicji jest nieznana. Podczas gdy naukowcy nakreślili niektóre geny zaangażowane w jego patogenezę, wcześniejsze badania sugerują, że IPF jest wysoce poligeniczny, z wariantami, które pozostają niezidentyfikowane. W rezultacie IPF ma złe rokowania i ograniczone możliwości leczenia.^1,2

Badania całego genomu mogą dostarczyć wglądu w etiologię i patogenezę IPF, ale do tej pory badania te były w dużej mierze ograniczone do osób pochodzenia europejskiego.² „Naprawdę chcemy zwiększyć różnorodność badań… w tych niedostatecznie zbadanych populacjach można znaleźć ogromną liczbę wariantów” — wyjaśnił Jukka Koskela, klinicysta i starszy badacz w Instytucie Medycyny Molekularnej Uniwersytetu Helsińskiego, który prowadził metaanaliza IPF na dużą skalę, w której oceniono dane pacjentów z 13 biobanków na całym świecie.³

W badaniu opublikowanym w Genomika komórkizespół Koskeli zidentyfikował siedem nowych znaczących wariantów genetycznych związanych z ryzykiem IPF, z których sześć nie byłoby znaczących, gdyby ich analiza była ograniczona do pochodzenia europejskiego.³ Następnie naukowcy wykorzystali narzędzie do agregacji informacji, aby ocenić wspólny wpływ odpowiednich cech i nowych loci znalezionych w ich katalogu badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS). Zespół Koskeli zauważył, że trzy z siedmiu nowych loci były wcześniej związane z pomiarami funkcji płuc. Odkryli również geny zaangażowane w szlak sygnałowy mTOR, który ma kluczowe znaczenie dla zwłóknienia płuc, oraz w fukozylację mucyny, która może wpływać na mechanizmy samooczyszczania dróg oddechowych. Ponadto poprzednie badania wykazały, że geny w dwóch nowych loci ulegają zróżnicowanej ekspresji w płucach pacjentów z IPF.

Naprawdę chcemy zwiększyć różnorodność badań… w tych niedostatecznie zbadanych populacjach można znaleźć ogromną liczbę wariantów.
– Jukka Koskela, Uniwersytet Helsiński

W loci zidentyfikowanych w tym badaniu zespół Koskeli zaobserwował również efekty plejotropowe, które potwierdzają i dalej opisują genetyczne nakładanie się IPF i COVID-19. Istnieje wspólne podłoże genetyczne między podatnością na IPF a ciężkością COVID-19.⁴ Większość loci związanych ze zwiększoną podatnością na IPF, które zbadał zespół Koskeli, była również związana ze zwiększoną ciężkością COVID-19. Jednak dwa warianty IPF wykazały przeciwne efekty, z najsilniejszym locus ryzyka IPF, MUC5B, pozornie zapewniając ochronę przed ciężkim COVID-19. „Nie byliśmy zaskoczeni, że korelacja genetyczna [between IPF and COVID-19] jest w rzeczywistości bardzo wysoki” — powiedział Koskela — „ale jestem trochę zaskoczony, że MUC5B ma przeciwne skutki w obu chorobach…[It] sprawia, że ​​zastanawiam się, jak te efekty łączą się w tych chorobach”. Ma nadzieję, że nowe opcje terapeutyczne dla IPF mogą wynikać z tego, czego naukowcy i klinicyści dowiadują się o leczeniu COVID-19.

Badanie to dodatkowo wyjaśnia podłoże genetyczne IPF i zapewnia lepszy wgląd we wcześniej zidentyfikowane warianty genetyczne. Dodatkowo podkreśla znaczenie analizy wielu przodków. „Badania genetyczne zwłóknienia płuc są dość trudne do wykonania, ponieważ jest to stosunkowo rzadka choroba. Myślę więc, że jest to dość solidne podejście” – powiedział Mark Jones, profesor nadzwyczajny medycyny układu oddechowego na Uniwersytecie w Southampton, który nie był zaangażowany w badanie. „Możliwość prowadzenia badań, które są bardziej reprezentatywne dla świata, wyraźnie ma potencjał zwiększania zrozumienia”. Rzeczywiście, to badanie pokazuje, w jaki sposób metaanaliza wielu przodków zwiększa moc badań nad rzadkimi chorobami poprzez włączenie szerszego zestawu zmienności genetycznej, umożliwiając walidację krzyżową nowych odkryć w biobankach i zwiększając reprezentację niedostatecznie zbadanych populacji.

Bibliografia

1. DJ Lederer, FJ Martinez, „Idiopatyczne zwłóknienie płuc”, N inż. J Med378(19):1811-23, 2018.
2. RJ Allen i wsp., „Ogólnogenomowe badanie asocjacyjne podatności na idiopatyczne zwłóknienie płuc”, Am J Respir Crit Care Med201(5):564-74, 2020.
3. JJ Partanen i wsp., „Wykorzystanie globalnej metaanalizy wielu przodków w badaniu genetyki idiopatycznego włóknienia płuc”, Genomika komórki2(10):100181, 2022.
4. RJ Allen i wsp., „Genetyczne nakładanie się idiopatycznego zwłóknienia płuc i COVID-19”, Eur Respir J60(1):2103132, 2022.