Streszczenie: Nowe badania ujawniają kluczowe spostrzeżenia na temat przepuszczalności bariery krew-mózg. Korzystając z modeli danio pręgowanego i myszy, naukowcy zidentyfikowali sygnał pochodzący od neuronów, kluczowy dla tworzenia i utrzymywania bariery.

Odkrycie to może pomóc w manipulowaniu przepuszczalnością bariery, zwiększając skuteczność dostarczania leków i łagodząc uszkodzenia spowodowane chorobami neurodegeneracyjnymi lub udarem.

Kluczowe fakty:

1. Badanie podkreśla kluczową rolę genu spock1 w regulowaniu przepuszczalności bariery krew-mózg.
2. Mutacje w spock1 powodują regionalną przepuszczalność bariery krew-mózg, co może stanowić cel leczenia.
3. Białko Spock1 wydaje się działać jako regulator wysokiego poziomu komórek barierowych podczas rozwoju i jest konserwowane u ludzi, co czyni je atrakcyjnym celem przyszłych badań.

Źródło: Harvard

To, co sprawia, że ​​żywotna warstwa komórek ochronnych wokół mózgu i rdzenia kręgowego – bariera krew-mózg – jest mniej lub bardziej przepuszczalna, było jednym z bardziej zagadkowych pytań w neuronauce.

Zrozumienie, w jaki sposób działa bariera, która pozwala lub zatrzymuje określone substancje, ma kluczowe znaczenie dla wszystkiego, od progresji choroby po dostarczanie leków.

Teraz nowe badanie Harvard Medical School, opublikowane 11 lipca w Komórka rozwojowaprzybliżyło naukowców o krok do odkrycia tego.

Pracując na danio pręgowanym i myszach, zespół odkrył, że sygnał pochodzący z genu w neuronach jest niezbędny do prawidłowego tworzenia bariery krew-mózg podczas rozwoju embrionalnego i pomaga zapewnić, że bariera pozostanie nienaruszona przez całe dorosłe życie.

Jeśli zostaną powtórzone w dalszych testach na zwierzętach i ostatecznie na ludziach, odkrycia mogą pomóc naukowcom kontrolować przepuszczalność bariery krew-mózg. W ten sposób naukowcy mogą opracować skuteczniejsze sposoby dostarczania leków przeciwnowotworowych lub psychiatrycznych do mózgu oraz lepsze strategie zwalczania uszkodzeń bariery spowodowanej neurodegeneracją lub udarem.

Podążając za nauką

Bariera krew-mózg składa się z ciasno splecionych komórek — komórek śródbłonka, perycytów i astrocytów — wyściełających naczynia krwionośne mózgu i rdzenia kręgowego, które tworzą ośrodkowy układ nerwowy. Komórki te razem tworzą warstwową, półprzepuszczalną błonę, która selektywnie przepuszcza składniki odżywcze i małe cząsteczki, jednocześnie zatrzymując szkodliwe substancje.

„W normalnym, codziennym życiu potrzebujesz bariery krew-mózg, która pomoże chronić cię przed inwazją toksyn i patogenów we krwi” – ​​wyjaśniła główna autorka Natasha O’Brown, pracownik naukowy w dziedzinie biologii systemowej w HMS, która jest rozpoczynając we wrześniu swoje laboratorium na Rutgers University.

W przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona czy udar, bariera zaczyna pękać, pozostawiając ośrodkowy układ nerwowy podatny na infekcje. Z drugiej strony nieprzepuszczalność bariery stanowi przeszkodę w dostarczaniu leków do mózgu.

Od dziesięcioleci naukowcy wiedzą, że przepuszczalność bariery krew-mózg jest częściowo kontrolowana przez komórki w otaczającym środowisku — znanym jako mikrośrodowisko. Jednak geny w tych pobliskich komórkach w dużej mierze pozostały tajemnicą.

Bez wiedzy naukowców, główną wskazówką było pływanie wewnątrz akwariów w laboratorium starszego autora Seana Megasona, profesora biologii systemowej w Instytucie Blavatnik w HMS.

O’Brown badał gen o nazwie mfsd2aa który po zmutowaniu powoduje, że bariera krew-mózg u danio pręgowanego staje się nieszczelna w całym mózgu. Zauważyła jednak, że niektóre danio pręgowane miały barierę, która była przepuszczalna w przodomózgowiu i śródmózgowiu, ale nienaruszona w tyłomózgowiu.

„Ta obserwacja doprowadziła mnie do króliczej nory w znalezieniu genu, który powoduje, że bariera krew-mózg staje się regionalnie przepuszczalna” – powiedziała.

Pojawia się nowa postać

O’Brown przeprowadził genetyczne badania przesiewowe danio pręgowanego i odkrył, że specyficzne dla regionu załamanie bariery było powiązane z mutacją w Skieszonkowy1 — gen, którego nazwa przywodziła na myśl postać ze Star Treka, ale poza tym była jej nieznana.

W serii eksperymentów na danio pręgowanym i myszach O’Brown potwierdził, że a spock1 mutacja spowodowała, że ​​bariera krew-mózg stała się przepuszczalna w niektórych obszarach, ale nie w innych. Ona też to widziała spock1 została wyrażona w neuronach w całej siatkówce, mózgu i rdzeniu kręgowym, ale nie w komórkach tworzących samą barierę.

W kolejnych eksperymentach zwierzęta z a spock1 mutacja miała więcej pęcherzyków – pęcherzyków międzykomórkowych, które mogą przenosić duże cząsteczki przez barierę krew-mózg – w komórkach śródbłonka. Mieli także mniejszą błonę podstawną, sieć białek znajdujących się między komórkami śródbłonka a perycytami w barierze.

Analiza RNA komórka po komórce ujawniła to spock1 spowodował zmiany w ekspresji genów w komórkach śródbłonka i perycytach w barierze krew-mózg, ale nie w innych typach komórek w mózgu.

Kiedy O’Brown wstrzyknął dawkę człowiek SPOCK1 białko do mózgów danio pręgowanego, przywrócił około 50 procent funkcji bariery krew-mózg poprzez naprawę perycytu–interakcje komórek śródbłonka na poziomie molekularnym.

Na podstawie tych ustaleń naukowcy doszli do wniosku, że Spock1 białko wytwarzane przez neurony wędruje do bariery krew-mózg, gdzie inicjuje prawidłowe tworzenie się bariery w trakcie rozwoju i pomaga utrzymać barierę później.

“Spock1 jest silnym wydzielanym sygnałem nerwowym, który jest w stanie promować i indukować właściwości barierowe w tych naczyniach krwionośnych; bez tego nie uzyskasz funkcjonalnej bariery krew-mózg” – powiedział O’Brown. „To jak iskra na kuchence gazowej, dająca wskazówkę, która mówi programowi bariery, aby się włączył”.

Uzupełnianie obrazu

Badanie uzupełnia rosnącą liczbę badań prowadzonych przez znanego biologa zajmującego się barierą krew-mózg, Chenghua Gu, profesora neurobiologii w HMS, badacza w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa i autora nowego artykułu.

Jej laboratorium bada komórkowy system handlu, który wydaje się regulować przepuszczalność bariery krew-mózg Mfsd2aoraz badanie innych aspektów mikrośrodowiska, które mogą być zaangażowane. Podsumowując, prace dostarczają naukowcom coraz pełniejszego obrazu funkcjonowania bariery krew-mózg.

Uzyskanie pełnego obrazu jest niezbędne, ponieważ naukowcy próbują manipulować przepuszczalnością bariery. W przypadku dostarczania leków często chcą uczynić barierę bardziej przepuszczalną, aby terapie, o których wiadomo, że są skuteczne w leczeniu raka lub zaburzeń psychicznych, mogły dotrzeć do mózgu i wykonywać swoją pracę.

W przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera, lub w sytuacjach takich jak udar, naukowcy chcą przeciwdziałać związanemu z tym osłabieniu bariery krew-mózg, która sprawia, że ​​ośrodkowy układ nerwowy jest podatny na zewnętrzne ataki.

O’Brown to zauważył spock1 jest szczególnie atrakcyjnym celem do kontrolowania właściwości bariery krew-mózg, ponieważ jest konserwowana u ludzi i wydaje się działać jako regulator wysokiego poziomu komórek barierowych podczas rozwoju.

Teraz chce zbadać, w jaki sposób różne linie perycytów w barierze są różnie dotknięte spock1 sygnalizacja. Chciałaby również przetestować modele udarów, aby sprawdzić, czy podawanie spock1 może przeciwdziałać wpływowi udaru na barierę krew-mózg.

„To nie jest pierwszy sygnał neuronowy, jaki odkryli naukowcy, ale jest to pierwszy sygnał z neuronów, który wydaje się regulować właściwości barierowe” – powiedział O’Brown. „Myślę, że dzięki temu jest to potężne narzędzie do przełączania przełącznika”.

Autorstwo, finansowanie, ujawnienia

Inni autorzy artykułu to Nikit Patel i Allon Klein z HMS oraz Ursula Hartmann z Uniwersytetu w Kolonii.

Finansowanie: Badania były wspierane przez fundację Damon Runyon Cancer Research Foundation, National Institutes of Health (K99HD103911; R01HD096755; R35NS116820), nagrodę Allena Distinguished Investigator Award oraz stypendium naukowe przyznane przez Howard Hughes Medical Institute.

O tych wiadomościach z badań genetyki i neuronauki

Autor: Dennisa Nealona
Źródło: Harvard
Kontakt: Dennis Nealon – Harvard
Obraz: Obraz jest przypisywany do Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Wydzielany sygnał neuronalny Spock1 wspomaga rozwój bariery krew-mózg” autorstwa Natashy O’Brown i in. Komórka rozwojowa

Abstrakcyjny

Wydzielany sygnał neuronalny Spock1 promuje rozwój bariery krew-mózg

Bariera krew-mózg (BBB) ​​to unikalny zestaw właściwości układu naczyniowego mózgu, który poważnie ogranicza jego przepuszczalność dla białek i małych cząsteczek. Klasyczne badania na chimerach przepiórek i piskląt wykazały, że te właściwości nie są nieodłącznie związane z układem naczyniowym mózgu, ale raczej są indukowane przez otaczającą tkankę nerwową.

Tutaj identyfikujemy Spock1 jako kandydujący sygnał neuronalny do regulacji przepuszczalności BBB u danio pręgowanego i myszy. Analiza genetyczna mozaiki pokazuje, że Spock1 wyrażany w neuronach jest komórką nieautonomicznie wymaganą do funkcjonalnego BBB.

Wyciek w spock1 mutants jest związane ze zmienioną macierzą pozakomórkową (ECM), zwiększoną transcytozą śródbłonka i zmienionymi interakcjami perycyt-śródbłonek. Ponadto pojedyncza dawka rekombinowanego SPOCK1 częściowo przywraca funkcję BBB spock1 mutanty poprzez wygaszenie aktywności żelatynazy i przywrócenie naczyniowej ekspresji genów BBB, w tym mcamb.

Analizy te wspierają model, w którym Spock1 wydzielany przez neurony inicjuje właściwości BBB poprzez zmianę ECM, regulując w ten sposób interakcje perycyt-śródbłonek i ekspresję genów naczyniowych w dół.