Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco odkryli, że osoby, u których nie występują objawy po zarażeniu się wirusem Covid-19, często są nosicielami mutacji genu HLA-B*15:01. Mutacja ta umożliwia skuteczniejszą odpowiedź immunologiczną przeciwko wirusowi. Odkrycia pochodzące z badania przeprowadzonego w ramach Krajowego Programu Dawców Szpiku dają wgląd w podstawy genetyczne bezobjawowego Covid-19 i wskazują na potencjalne nowe podejścia do opracowywania szczepionek i leków.

Naukowcy odkryli wariant genu HLA-B*15:01 powiązany z chorobą bezobjawową COVID 19 przypadkach, otwierając potencjalne możliwości nowych metod leczenia i szczepionek.

Osoby, które zachorują na Covid-19, ale nigdy nie mają objawów – tak zwani super unikacze – mogą mieć genetycznego asa w rękawie. Są ponad dwukrotnie bardziej prawdopodobne niż osoby, u których wystąpiły objawy, że są nosicielami określonej zmiany genu, która pomaga im zatrzeć chorobę wirus– wynika z nowego badania przeprowadzonego przez badaczy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco.

Artykuł opublikowany niedawno w czasopiśmie Naturastanowi pierwszy dowód na to, że choroba bezobjawowa ma podłoże genetyczne SARS-CoV-2. Badanie pomaga rozwiązać zagadkę, dlaczego niektórzy ludzie mogą zostać zarażeni, nie zachorując na Covid-19.

Rola zmienności genetycznej HLA

Sekret tkwi w ludzkim antygenie leukocytowym (HLA), czyli markerach białkowych sygnalizujących układ odpornościowy. Wydaje się, że mutacja w jednym z genów kodujących HLA pomaga limfocytom T zabijającym wirusy zidentyfikować SARS-CoV-2 i przeprowadzić błyskawiczny atak. Limfocyty T niektórych osób będących nosicielami tego wariantu potrafią zidentyfikować nowego koronaawirusa, nawet jeśli nigdy wcześniej go nie spotkały, dzięki jego podobieństwu do znanych już wirusów sezonowego przeziębienia. Odkrycie wskazuje na nowe cele dla leków i szczepionek.

Peptyd NQK-Q8 (jasny kolor), fragment białka kolczastego SARS-CoV-2, którego wirus wykorzystuje do wniknięcia do komórek, związany z rowkiem HLA-B*15:01 (pomarańczowy). Ilustracja opiera się na strukturze krystalicznej HLA-B*15:01 w kompleksie z peptydem pochodzącym od kolców NQKLIANQF z wirusa SARS-CoV-2 (PDB Entry – 8ELH) opublikowanym przez Augusto i in., 2023 (Nature). Źródło: André Luiz Lourenço

„Jeśli masz armię, która jest w stanie wcześnie rozpoznać wroga, jest to ogromna zaleta” – wyjaśniła główna badaczka badania, dr Jill Hollenbach, profesor neurologii, epidemiologii i biostatystyki oraz członkini Weill Weill Instytut Neuronauk na UCSF. „To tak, jakby mieć żołnierzy przygotowanych do bitwy, którzy już wiedzą, czego szukać i że to są ci źli”.

Częstość występowania i wpływ mutacji HLA-B*15:01

Mutacja – HLA-B*15:01 – jest dość powszechna, występuje u około 10% populacji objętej badaniem. Nie zapobiega infekowaniu komórek przez wirusa, ale raczej zapobiega wystąpieniu jakichkolwiek objawów u ludzi. Obejmuje to katar lub nawet ledwo zauważalny ból gardła.

Badacze z UCSF odkryli, że 20% osób biorących udział w badaniu, u których po zakażeniu nie wystąpiły objawy, było nosicielami co najmniej jednej kopii wariantu HLA-B*15:01 w porównaniu z 9% osób, które zgłosiły objawy. Ci, którzy nosili przy sobie dwie kopie tego wariantu, znacznie częściej – ponad osiem razy – unikali nudności.

Gromadzenie i analiza danych

Badacze wcześnie podejrzewali, że w grę wchodzi HLA i na szczęście istniał rejestr krajowy zawierający poszukiwane dane. Narodowy program dawców szpiku/Be The Match, największy w USA rejestr dawców-wolontariuszy z typem HLA, dopasowuje dawców do osób potrzebujących przeszczepu szpiku kostnego.

Nadal jednak musieli wiedzieć, jak dawcy poradzili sobie z Covid-19. Zdecydowali się więc na aplikację mobilną opracowaną na Uniwersytecie Kalifornijskim, zwaną „COVID-19 Citizen Science Study”. Zrekrutowali prawie 30 000 osób, które również znajdowały się w rejestrze szpiku kostnego i były monitorowane przez pierwszy rok pandemii. W tamtym czasie szczepionki nie były jeszcze dostępne, a wiele osób poddawało się rutynowym testom na obecność wirusa w pracy lub w przypadku potencjalnego narażenia.

„Nie zaczęliśmy studiować genetyki, ale byliśmy podekscytowani, widząc ten wynik w wyniku naszej multidyscyplinarnej współpracy z dr Hollenbachem i Narodowym Programem Dawców Szpiku” – powiedział Mark Pletcher, lekarz medycyny, MPH, profesor epidemiologii i biostatystyki na Uniwersytecie UCSF.

Ograniczenia próbki i ustalenia

Podstawowa grupa badana była ograniczona do osób, które same określiły się jako osoby rasy białej, ponieważ w ostatecznej grupie respondentów nie było wystarczającej liczby osób z innych grup etnicznych i rasowych, aby przeprowadzić analizę.

Naukowcy zidentyfikowali 1428 niezaszczepionych dawców, u których wynik testu był pozytywny między lutym 2020 r. a końcem kwietnia 2021 r., zanim szczepionki stały się powszechnie dostępne, a uzyskanie wyników testów trwało jeszcze wiele dni.

Spośród nich 136 osób nie miało objawów przez co najmniej dwa tygodnie przed i po pozytywnym wyniku testu. Tylko jeden z wariantów HLA – HLA-B*15:01 – miał silny związek z bezobjawową infekcją COVID-19 i powtórzono to w dwóch niezależnych kohortach. Czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu Covid-19, takie jak wiek, nadwaga i choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca, nie wydają się mieć wpływu na to, kto pozostanie bezobjawowy.

„Jesteśmy dumni, że możemy współpracować w badaniach, które mogą potencjalnie wykorzystać długoterminowe inwestycje publiczne w budowę krajowego rejestru, który pomoże w leczeniu chorób i poprawie naszej zdolności do unikania przyszłych pandemii” – powiedział Martin Maiers, wiceprezes ds. badań w Narodowym Program dawców szpiku/Bądź dopasowany.

Zrozumienie odpowiedzi immunologicznej

Aby dowiedzieć się, w jaki sposób HLA-B15 zdołał zwalczyć wirusa, zespół Hollenbacha nawiązał współpracę z badaczami z Uniwersytetu La Trobe w Australii. Skupili się na koncepcji pamięci limfocytów T, czyli sposobu, w jaki układ odpornościowy zapamiętuje poprzednie infekcje.

Naukowcy przyjrzeli się komórkom T pochodzącym od osób, które były nosicielami HLA-B15, ale nigdy nie były narażone na kontakt z wirusem SARS-CoV-2, i odkryli, że komórki te nadal reagują na część nowego koronaawirusa zwaną peptydem NQK-Q8. Doszli do wniosku, że narażenie na niektóre sezonowe koronawirusy, które mają bardzo podobny peptyd, zwany NQK-A8, umożliwiło limfocytom T u tych osób szybkie rozpoznanie SARS-CoV-2 i wywołanie szybszej, skuteczniejszej odpowiedzi odpornościowej.

„Badanie ich odpowiedzi immunologicznej może nam pomóc zidentyfikować nowe sposoby promowania ochrony immunologicznej przed SARS-CoV-2, które można wykorzystać w przyszłym opracowywaniu szczepionek lub leków” – powiedziała Stephanie Gras, profesor i kierownik laboratorium w La Trobe Uniwersytet.

Odniesienie: „Wspólny allel HLA wiąże się z bezobjawową infekcją SARS-CoV-2” Danillo G. Augusto, Lawton D. Murdolo, Demetra SM Chatzileontiadou, Joseph J. Sabatino Jr, Tasneem Yusufali, Noah D. Peyser, Xochitl Butcher, Kerry Kizer, Karoline Guthrie, Wiktoria W. Murray, Vivian Pae, Sannidhi Sarvadhavabhatla, Fiona Beltran, Gurjot S. Gill, Kara L. Lynch, Cassandra Yun, Colin T. Maguire, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Timothy J. Henrich, Steven G. Deeks, Michelle Davidson, Scott Lu, Sarah A. Goldberg, J. Daniel Kelly, Jeffrey N. Martin, Cynthia A. Vierra-Green, Stephen R. Spellman, David J. Langton, Michael J. Dewar-Oldis, Corey Smith, Peter J. Barnard, Sulggi Lee, Gregory M. Marcus, Jeffrey E. Olgin, Mark J. Pletcher, Martin Maiers, Stephanie Gras i Jill A. Hollenbach, 19 lipca 2023 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-023-06331-x

Współautorzy: Dodatkowi autorzy z UCSF to Mark J. Pletcher, MD, MPH; Jeffrey E. Olgin, lekarz medycyny; Gregory M. Marcus, MD, MAS; Sulggi Lee, lekarz medycyny, doktor; Jeffrey N. Martin, lekarz medycyny, doktor; J. Daniel Kelly, lekarz medycyny, doktor, MPH; Sarah A. Goldberg, MAS; Scott Lu, lekarz medycyny; Michelle Davidson, lekarz medycyny, MPH; Steven G. Deeks, lekarz medycyny; Timothy J. Henrich, lekarz medycyny; Michael J. Peluso, lekarz medycyny; dr Kara Lynch; dr Danillo G. Augusto; Joseph J. Sabatino, Jr., lekarz medycyny, doktor; Tasneem Yusufali, MS; dr Noah D. Peyser; Gurjot Gill; Fiona Beltran; Cassandra Yun; Rebeka Hoh; Rzeźnik Xochitl; Kerry Kizer; Karolina Guthrie; Wiktoria Murray; Vivian Pae; Sannidhi Sarvadhavabhatla.

Finansowanie: Badanie zostało wsparte przez Narodowy Instytut Zdrowia (R01AI159260), (3U2CEB021881-05S1) i (R21HG012386); oraz Krajowa Rada ds. Zdrowia i Badań Medycznych oraz Fundusz Przyszłości Badań Medycznych w Australii.