W niedawnym badaniu opublikowanym w Scientific Reports naukowcy przeprowadzili analizę sieci dyfuzji białek przy użyciu specyficznych tkankowo sieci regulacyjnych genów (GRN) w celu zidentyfikowania predyspozycji i chorób współistniejących w wyniku choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) oraz mechanizmów łączących.

Badanie: Współistniejące ryzyko genetyczne i szlaki genetyczne wpływają na wyniki zakażenia SARS-CoV-2. Źródło zdjęcia: Gorodenkoff/Shutterstock.com

Tło

Wyniki badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS) wskazują na powiązania genetyczne między zakażeniem koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) a skomplikowanym wpływem genetycznym na podatność na infekcję i jej nasilenie.

Badania powiązały COVID-19 z chorobami współistniejącymi, takimi jak otyłość, cukrzyca, aktywny nowotwór złośliwy, nadciśnienie i choroby sercowo-naczyniowe (CVD), zaostrzając obciążenie związane z COVID-19 dla placówek służby zdrowia i opieki zdrowotnej.

Jednak związki między czynnikami genomowymi związanymi z tymi współistniejącymi chorobami a różnicami w ryzyku wystąpienia COVID-19 pozostają nieznane.

Znajomość ryzyka genetycznego i procesów, w których wyniki COVID-19 i powiązane choroby współistniejące wpływają na natychmiastowe i długoterminowe konsekwencje, ma kluczowe znaczenie dla zmniejszenia obciążenia COVID-19.

O badaniu

W niniejszym badaniu naukowcy zbadali przypuszczalne mechanizmy leżące u podstaw powiązań między wynikami COVID-19 a chorobami współistniejącymi.

Host Genetics Initiative (HGI) dla COVID-19 został wykorzystany do uzyskania informacji GWAS na temat fenotypów klinicznych COVID-19.

Hospitalizowane vs. ciężkie (hospitalizowane vs. wymagania dotyczące wspomagania wentylacji i zgony) SNP zostały pobrane z szóstego wydania HGI dotyczącego choroby koronawirusowej 2019. Zakładane funkcje związane z transkrypcją zostały przypisane do SNP związanych z COVID-19.

SNP wymagające hospitalizacji i ciężkie związane z COVID-19 analizowano oddzielnie w celu wykrycia loci cech ilościowych o ograniczonej ekspresji (eQTL) i celów genetycznych specyficznych dla fenotypów.

Informacje o chromatynie jądrowej Hi-C wyekstrahowane z ludzkich tkanek płucnych, krwi (limfocyty B, pomocnicze limfocyty T i cytotoksyczne limfocyty T), komórki mięśni gładkich tętnic wieńcowych i grzbietowo-boczne komórki kory przedczołowej mózgu zostały wykorzystane do identyfikacji eQTL.

Loci SNP cech ilościowych ekspresji zostały zidentyfikowane przy użyciu kombinacji polimorfizmu pojedynczego nukleotydu-genu, przeszukując bazę danych płuc, mózgu, tętnicy wieńcowej i komórek krwi w bazie danych ekspresji genów (GTEx).

Zespół przeprowadził analizę nierównowagi sprzężeń (LD) dla par genów eQTL, w tym parametrów, takich jak polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) dbSNP15433, populację europejską oraz dane dotyczące genotypowania fazy III projektu 1000 genomów.

Wygenerowano GRN, w tym eQTL dla znanych SNP dbSNP15433 o mniejszej częstotliwości allelicznej (MAF) ≥ 0, 05, a następnie przeprowadzono analizę sieci interakcji międzybiałkowych na podstawie danych uzyskanych z baz danych STRING i PROPER-Seq oraz ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej ( HUVEC), ludzkie embrionalne komórki nerki (HEK) 293T i komórki Jurkat.

Przeprowadzono analizę dystrybucji hipergeometrycznej, aby zidentyfikować znaczące wzbogacenia eQTL, oraz przeprowadzono analizę ładowania początkowego, aby ustalić cechy zidentyfikowane przez sieci interakcji białek, które były jednoznacznie związane z SARS-CoV-2.

Zespół przeprowadził również analizę wzbogacania szlaków ontologii genów (GO) i encyklopedii genów i genomów z Kioto (KEGG), analizując dane z WikiPathways (WP), Reactome (REAC), mirTarBase (MIRNA), Transfac (TF), Human Protein Atlas (HPA), Human Phenotype Ontology (HP) i bazy danych CORUM.

Wyniki

Analiza zidentyfikowała znane cechy współistniejące, takie jak choroba wieńcowa (CAD), zaburzenia nastroju, astma i cukrzyca typu 1. Uzyskano również dowody na genetyczne predyspozycje do cech, które nie były lub były słabo związane z COVID-19, chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona, chorobą zapalną jelit i chorobą Hirschsprunga.

Zidentyfikowano nowe geny docelowe, w tym związany z SWI / SNF, związany z macierzą, zależny od aktyny regulator chromatyny, podrodzina a, członek 4 (SMARCA4, eQTLs rs7247198 i rs1041607), który jest drugim po enzymie konwertującym angiotensynę 2 (ACE2) w aktywności prowirusowej SARS-CoV-2.

Badanie wykazało 28 genów [such as KAT8 regulatory NSL complex subunit 1 (KANSL1), microtubule-associated protein Tau (MAPT), and corticotropin-releasing hormone receptor gene (CRHR1)] oraz 26 wariantów związanych z powiązaniem między chorobą Parkinsona a COVID-19, obejmujących locus genetyczny 17q21.31 i warianty regionalne ludzkiego antygenu leukocytów (HLA).

Cztery warianty i dwa geny plejotropowe [farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (FDFT1) and tousled-like kinase 1 (TLK1)] zidentyfikowano we krwi poza 6p21 i 17q21.31 związane z obiema cechami. Interakcje białek i architektury genetyczne mogą stanowić terapeutyczne możliwości zapobiegania rozwojowi choroby Parkinsona po COVID-19.

Cukrzyca typu 1 została powiązana z ciężkimi i hospitalizowanymi fenotypami u pacjentów z COVID-19 na podstawie 27 genów, takich jak neurogenny locus notch homolog 4 (NOTCH4), przy czym obciążenie CVD wzrastało równolegle z ciężkością COVID-19.

W sumie 32 eQTL i 34 geny zostały wzbogacone o CVD w sieciach interakcji białek w tkankach płucnych, a 30,0 eQTL i 18,0 genów zostało wzbogaconych o chorobę wieńcową w sieciach białkowych ludzkiego mózgu.

Wykrywanie wariantów w komórkach linii płciowej może zwiększyć ryzyko wystąpienia niekorzystnych skutków COVID-19. Białka kodowane przez gen receptora kinazy białkowo-tyrozynowej ErbB-4 (ERBB4, ekspresja cecha ilościowa loci rs582384) wykryto w mózgu, aby działały w ramach szlaków aktywowanych przez CAD.

ERBB4 znacząco współdziała z neuregulina-1, agonista receptora ErbB4, kluczowy w łagodzeniu niewydolności serca i hamowaniu aterogenezy.

Wniosek

Wyniki badań ujawniły wpływ genetyczny na cechy wpływające na podatność na COVID-19, podkreślając złożone zależności i potencjalne obciążenie po ostrym przebiegu COVID-19.

Terapie ukierunkowane na choroby współistniejące mogą być klinicznie wykonalne dla osób z predyspozycjami genetycznymi.