W 1961 roku Mary Frances Lyon argumentowała, że ​​jeden z chromosomów X u kobiet jest losowo inaktywowany podczas wczesnego rozwoju embrionalnego, aby zapobiec nadekspresji genów połączonych z chromosomem X. Reprezentatywna ilustracja. | Źródło zdjęcia: BlackJack3D/Getty Images

U ssaków samice mają dwie kopie chromosomu X, podczas gdy samce mają jedną kopię. Chromosom X jest bardziej znaczący niż jego rola w określaniu płci. Niedawne badania genomiki rzuciły światło na podstawowe procesy biologiczne modulowane przez chromosom X i kodowane przez niego geny. Gromadzone dowody sugerują, że odgrywa on rolę w różnych funkcjach biologicznych, a także kontroluje specyficzną dla płci podatność na niektóre choroby.

Ludzki chromosom X koduje około 800 genów, które z kolei kodują białka. Utrata funkcji tych genów może zatem prowadzić do różnych chorób genetycznych. Ogólnie rzecz biorąc, choroby, na których początek i/lub postęp wpływa chromosom X, można podzielić na trzy typy: (i) choroby genetyczne sprzężone z chromosomem X, (ii) choroby, na które wpływa ucieczka XCI oraz (iii) choroby związane z aneuploidią chromosomu X .

Istnieje ponad 500 chorób genetycznych sprzężonych z chromosomem X i najczęściej dotykają mężczyzn. Wiele cech i chorób sprzężonych z chromosomem X nie jest rzadkością w populacji ogólnej. Na przykład ślepota na barwy czerwono-zielone jest sprzężona z chromosomem X i dotyka około 8% mężczyzn. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a, spowodowana mutacjami w genie dystrofiny i dotykająca 1 na 3500–5000 chłopców urodzonych w Indiach, oraz agammaglobulinemia, zaburzenie niedoboru odporności, które dotyka około 1 na 200 000 żywych urodzeń, również są powiązane z chromosomem X.

Naukowcy są również świadomi nieprawidłowości liczbowych – czyli aneuploidii – chromosomu X. Na przykład zespół Klinefeltera charakteryzuje się dodatkowym chromosomem X (XXY), a zespół Turnera utratą jednego chromosomu X u kobiet (X zamiast XX).

Inaktywacja chromosomu X

U gatunków ssaków samice zazwyczaj posiadają dwa chromosomy X, podczas gdy samce posiadają jeden chromosom X i jeden chromosom Y. Każdy z chromosomów X jest dziedziczony od rodziców. W 1961 roku angielska genetyczka Mary Frances Lyon argumentowała, że ​​skoro kobiety mają dwie kopie chromosomu X, jeden z chromosomów X jest losowo inaktywowany podczas wczesnego rozwoju embrionalnego w procesie zwanym inaktywacją chromosomu X (XCI), aby zapobiec nadekspresji genów sprzężonych z chromosomem X u kobiet.

W tym procesie zmiany epigenetyczne wyciszają większość genów na jednym chromosomie X (epigenetyka odnosi się do procesów, w wyniku których na geny wpływa środowisko, w którym działają). XCI zapewnia równowagę w ekspresji genów, ale naukowcy dowiadują się również, że odgrywa rolę w różnych zaburzeniach genetycznych. Problemy takie jak niepełna inaktywacja (czyli ucieczka) lub wypaczona inaktywacja mogą prowadzić do nieprawidłowej ekspresji genów, co przyczynia się do chorób, w tym zaburzeń sprzężonych z chromosomem X, niektórych nowotworów i chorób autoimmunologicznych.

Trzy dekady po hipotezie dr Lyona naukowcy odkryli molekularne mechanizmy inaktywacji X, odkrywając Xist, RNA niekodujący białka. Organizm dezaktywuje chromosom X za pomocą Xist i innego niekodującego białka RNA, zwanego Tsix (odwrotność Xist). Różnicowa regulacja tych dwóch genów oznacza, że ​​w chromosomie X, który ma zostać dezaktywowany, Xist RNA ulega nadekspresji w taki sposób, że pokrywa lub pokrywa chromosom.

Jednakże inaktywacja chromosomu X nie jest całkowita. Aż jedna czwarta wszystkich genów kodowanych przez chromosom X może uniknąć inaktywacji i wyrazić się, jak podają naukowcy z Instytutu Whitehead w USA w artykule opublikowanym w czasopiśmie Genomika komórkowa ostatni rok.

Choroby autoimmunologiczne

Naukowcy od jakiegoś czasu sugerują, że wiele chorób immunologicznych – w tym toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i zespół Sjögrena – występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Na szczególną uwagę zasługują choroby autoimmunologiczne, w których przeciwciała działają przeciwko określonym białkom.

W artykule opublikowanym 3 maja br Postęp naukifrancuscy badacze zaburzyli ekspresję Xist — wywołującą XCI — u samic myszy i odkryli, że wcześniej nieaktywne geny na nieaktywnym chromosomie X uległy reaktywacji. Było to szczególnie prawdziwe w przypadku genów zaangażowanych w szlak sygnałowy receptora Toll-podobnego 7 w komórkach odpornościowych. Rezultatem był spontaniczny rozwój objawów zapalnych przypominających toczeń u samic myszy, w tym podwyższony poziom autoprzeciwciał i zmieniona populacja komórek odpornościowych.

Reaktywacja specyficznych genów połączonych z chromosomem X w odpowiedzi na zmianę XCI jest różna w zależności od typu komórek odpornościowych, co oznacza, że ​​wpływa to na różne szlaki molekularne. Powstałe skutki w chorobach autoimmunologicznych są prawdopodobnie spowodowane połączeniem zdarzeń reaktywacyjnych w różnych typach komórek i globalnymi zmianami w ekspresji genów. Odkrycia wzmacniają molekularne powiązanie między zmienionym XCI a chorobami autoimmunologicznymi i wskazują drogę dla ewentualnych nowych leków do leczenia tych chorób w przyszłości.

X i choroba Alzheimera

Inną chorobą uwarunkowaną płciowo i powiązaną z chromosomem X jest choroba Alzheimera. Wydaje się, że ryzyko zachorowania jest wyższe u kobiet; na całym świecie na chorobę Alzheimera choruje prawie dwa razy więcej kobiet niż mężczyzn. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Komórka w październiku 2022 r. naukowcy z Case Western Reserve University w USA zasugerowali, że gen zwany peptydazą specyficzną dla ubikwityny 11 (USP11), zaangażowany w proces modyfikacji białek, sprzyja gromadzeniu się białka tau w mózgu. Na podstawie badań mózgów myszy naukowcy zasugerowali, że gen ten unika inaktywacji X i ulega większej ekspresji u kobiet. Otwiera to także nowe możliwości opracowania metod leczenia choroby Alzheimera.

U ludzi chromosom Y kurczy się z biegiem czasu, więc chromosom X jest prawdopodobnie najlepszym rozwiązaniem ewolucji i dlatego odgrywa kluczową rolę w zdrowiu i chorobie człowieka. Jego genomika ewolucyjna i wyłaniające się spostrzeżenia na temat jego udziału w procesach biologicznych rzucają światło na złożoną interakcję między dziedziczeniem genetycznym, modyfikacjami epigenetycznymi i manifestacją choroby. Złamanie tego wszystkiego w celu uzyskania pełnego obrazu może również doprowadzić nas do nowych leków i terapii.

Autorzy są starszymi konsultantami w Fundacji Vishwanath Cancer Care Foundation oraz adiunktami w IIT Kanpur i dr DY Patilem Vidyapeethem.