Streszczenie: Nowe badanie naświetliło część „ciemnego genomu”, koncentrując się szczególnie na LINE-1, elemencie genetycznym powiązanym z różnymi chorobami i starzeniem się.

Naukowcy dostarczyli pierwsze obrazy w wysokiej rozdzielczości i szczegóły strukturalne LINE-1, „starożytnego pasożyta genetycznego”, którego u każdej osoby występuje około 100 aktywnych kopii. Badania te, obejmujące współpracę międzynarodową, ujawniają mechanizm LINE-1 polegający na integracji DNA z ludzkim genomem i jego korelację z chorobami takimi jak rak i neurodegeneracja.

Wyniki badania stanowią podstawę dla potencjalnych terapii ukierunkowanych na ten retrotranspozon.

Kluczowe fakty:

1. Retrotranspozony LINE-1, zaangażowane w różne choroby, działają poprzez integrację DNA z genomem.
2. Badanie dostarcza pierwszych szczegółowych obrazów i informacji strukturalnych LINE-1.
3. Badania te torują drogę do opracowania terapii ukierunkowanych na choroby związane z LINE-1.

Źródło: Uniwersytet Alberty

Badania opublikowane dzisiaj w Natura rzuca światło na niewielką część tak zwanego „ciemnego genomu” — 98 procent ludzkiego genomu, którego funkcje biologiczne są w dużej mierze nieznane.

W ramach badania międzynarodowy multidyscyplinarny zespół zgłosił pierwsze obrazy w wysokiej rozdzielczości i szczegóły strukturalne elementu genetycznego znanego jako LINE-1, który wstawia się do ludzkiego genomu i jest powiązany z chorobami takimi jak rak, choroby autoimmunologiczne i neurodegeneracja oraz nawet starzenie się. Prace wyznaczają kierunek dalszych potencjalnych nowych metod leczenia.

LINE-1 jest opisywany jako „starożytny pasożyt genetyczny”, którego u każdej osoby występuje około 100 potencjalnie aktywnych kopii. Aktywność LINE-1 jest często skorelowana z chorobą. W przeciwieństwie do DNA, które wytwarza RNA, a następnie białka, retrotranspozony, takie jak LINE-1, działają wstecz, tworząc DNA z RNA, a następnie wstawiając je do genomu.

„Retrotranspozony są często określane jako „skaczące geny”, które wstawiają się do naszych chromosomów za pomocą mechanizmu „kopiuj i wklej”” – wyjaśnia Matthias Götte, profesor i kierownik Wydziału Mikrobiologii Medycznej i Immunologii na Uniwersytecie Alberty oraz jeden z ośmiu współpracujących autorów.

„W tym artykule odkryliśmy zasadnicze etapy tego procesu, które mogą następnie doprowadzić nas do sposobów hamowania enzymu i ostatecznie leczenia tych chorób”.

W skład zespołu weszli badacze z instytucji ze Stanów Zjednoczonych i Europy, a także partnerzy biotechnologiczni. Laboratorium Götte’a było jedynym kanadyjskim uczestnikiem badań, które prowadzili badacze z Harvard Medical School i firmy biotechnologicznej ROME Therapeutics.

Naukowcy twierdzą, że ich analizy ujawniają wewnętrzne działanie maszyny molekularnej, która napisała prawie połowę ludzkiego genomu, oraz że zrozumienie struktury i funkcji LINE-1 jest ważne zarówno w ewolucji, jak i – w coraz większym stopniu – w chorobach człowieka.

Laboratorium Götte, w którym uczestniczył pracownik naukowy Egor Tchesnokov, dostarczyło wiele danych biochemicznych zawartych w artykule.

„Był to duży wysiłek zespołowy światowej klasy biologów strukturalnych” – mówi Götte. „Skuteczne metody leczenia ważnych chorób ludzkich można opracować jedynie w oparciu o bardzo mocne podstawy naukowe”.

O tym aktualności z badań genetyki i neurologii

Autor: Rossa Neitza
Źródło: Uniwersytet Alberty
Kontakt: Ross Neitz – Uniwersytet Alberty
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Zamknięty dostęp.
„Struktury, funkcje i adaptacje ludzkiego białka LINE-1 ORF2” Matthias Götte i in. Natura

Abstrakcyjny

Struktury, funkcje i adaptacje ludzkiego białka LINE-1 ORF2

Retrotranspozon LINE-1 (L1) to starożytny pasożyt genetyczny, który zapisał około jednej trzeciej ludzkiego genomu poprzez mechanizm „kopiuj i wklej” katalizowany przez jego wielofunkcyjny enzym, białko z otwartą ramką odczytu 2 (ORF2p).

Aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) i endonukleazy ORF2p powiązano z patofizjologią raka, chorób autoimmunologicznych i starzenia, co czyni ORF2p potencjalnym celem terapeutycznym. Jednakże brak wiedzy strukturalnej i mechanicznej utrudnia wysiłki zmierzające do jej racjonalnego wykorzystania.

Podajemy struktury ludzkiego „rdzenia” ORF2p (reszty 238-1061, w tym domena RT) za pomocą krystalografii rentgenowskiej i krio-EM w wielu stanach konformacyjnych. Nasze analizy ujawniają dwie nowe złożone domeny, szerokie kontakty z matrycami RNA i powiązane adaptacje, które przyczyniają się do unikalnych aspektów cyklu replikacji L1. Obliczone integracyjne modele strukturalne pełnej długości ORF2p pokazują dynamiczną konformację zamkniętego pierścienia, która wydaje się otwierać podczas retrotranspozycji.

Charakteryzujemy hamowanie ORF2p RT i ujawniamy leżące u jego podstaw podstawy strukturalne. Obrazowanie i biochemia ujawniają, że niekanoniczna cytozolowa aktywność ORF2p RT może wytwarzać hybrydy RNA:DNA, aktywując wrodzoną sygnalizację immunologiczną poprzez cGAS/STING i powodując produkcję interferonu.

W przeciwieństwie do retrowirusowych RT, RT L1 jest skutecznie pobudzany przez krótkie RNA i spinki do włosów, co prawdopodobnie wyjaśnia pobudzanie cytozolowe. Dodatkowe działania biochemiczne, w tym procesywność, polimeryzacja kierowana DNA, dodanie zasady bez matrycy i przełączanie matrycy, pozwalają nam zaproponować zaktualizowany model insercji L1.

Wreszcie nasza analiza ewolucyjna ujawnia konserwację strukturalną między ORF2p a innymi polimerazami zależnymi od RNA i DNA. Dlatego dostarczamy kluczowych informacji mechanistycznych na temat polimeryzacji i insercji L1, rzucamy światło na historię ewolucji L1 i umożliwiamy racjonalny rozwój leków ukierunkowanych na L1.