Naukowcy ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (CHOP) opracowali dwa nowe modele danio pręgowanego do badania określonej genetycznej postaci choroby mitochondrialnej, która stanowi najczęstszą przyczynę zespołu Leigha. Korzystając z tych modeli, zespół zidentyfikował dwa leki już zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) na inne schorzenia, które można zmienić w celu leczenia tej konkretnej przyczyny zespołu Leigha. Wyniki badań zostały niedawno opublikowane w czasopiśmie Genetyka molekularna człowieka.

Niedobór SURF1 jest najczęstszą jądrową genetyczną przyczyną zespołu Leigha. The SURF1 gen ma kluczowe znaczenie dla przekształcania składników odżywczych w energię, którą mogą wykorzystać nasze komórki. Mutacje powodujące choroby w SURF1 gen zakłóca aktywność mitochondrialnego kompleksu łańcucha oddechowego IV, uniemożliwiając wytwarzanie energii i często prowadząc do złożonych problemów medycznych. Specyficznym wzorcem choroby najczęściej obserwowanym u pacjentów dotkniętych chorobą jest zespół Leigha, który często obejmuje udary metaboliczne i drgawki, opóźnienia rozwojowe, neuropatię obwodową, aw niektórych przypadkach wczesną śmiertelność w dzieciństwie. Obecnie nie istnieją żadne zatwierdzone przez FDA terapie do leczenia zespołu Leigha lub jakiejkolwiek choroby spowodowanej problemami z tym związanymi SURF1.

Chociaż opracowano kilka innych modeli przedklinicznych do badań SURF1 choroby, wiele z tych prób albo nie odzwierciedlało dokładnie postępu choroby doświadczanego przez pacjentów, albo nie reagowało łatwo na badane potencjalne interwencje terapeutyczne. Aby rozwiązać ten problem, naukowcy z Programu Medycyny Mitochondrialnej w CHOP wykorzystali technologię CRISPR do stworzenia i scharakteryzowania dwóch nowych modeli danio pręgowanego, które dokładniej odzwierciedlają problemy kliniczne napotykane u pacjentów żyjących z SURF1 niedobór.

Tworzenie modeli przedklinicznych, które odtwarzają główne cechy poszczególnych genetycznych przyczyn złożonych rzadkich chorób, ma kluczowe znaczenie dla umożliwienia zespołom naukowców lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw problemów zdrowotnych i odkrycia potencjalnie skutecznych metod leczenia różnych aspektów zaburzeń wieloukładowych, takich jak zespół Leigha, który może negatywnie wpływają na pacjentów poprzez różnorodne objawy zagrażające życiu. Odnieśliśmy ogromny sukces, stosując najnowsze technologie genetyczne w celu ustalenia i scharakteryzowania przedklinicznych modeli danio pręgowanego dla różnych chorób mitochondrialnych, a to ostatnie badanie pokazuje, jak ważne są dla nas modele specyficzne dla choroby, aby zidentyfikować potencjalne terapie specyficzne dla głównych podgrup chorób pacjentów, którzy obecnie mają ograniczone możliwości leczenia”.

Marni Falk, MD, profesor pediatrii i dyrektor wykonawczy Programu Medycyny Mitochondrialnej w CHOP i starszy współautor badania

Naukowcy odkryli, że jako SURF1– niedobory danio pręgowanego starzeją się, rozwinęły się u nich problemy strukturalne z oczami i zmniejszyła się aktywność pływacka, co jest oznaką obniżonego poziomu energii i cechą charakterystyczną chorób mitochondrialnych. Te larwy danio pręgowanego wykazywały również ostrą wrażliwość na stres, kolejną krytyczną cechę zespołu Leigha, która może wywoływać regres rozwojowy i degenerację neurologiczną z powodu udarów metabolicznych. Jednakże, gdy danio pręgowany był leczony dwuwinianem cysteaminy lub N-acetylocysteiny, poprawiła się ich odporność na stres oksydacyjny, co naukowcy ocenili, mierząc podwyższony poziom glutationu, substancji biorącej udział w naprawie tkanek. Co więcej, te zabiegi sprawiły, że danio pręgowany był znacznie bardziej odporny na śmierć mózgu wywołaną stresem, pływanie i dysfunkcje nerwowo-mięśniowe oraz utratę bicia serca.

„Badania te sugerują, że ta terapeutyczna klasa terapii może przynieść potencjalne korzyści w zapobieganiu dekompensacji neurologicznej u ludzi z SURF1lub potencjalnie inne genetyczne formy zespołu Leigha” – powiedziała współautorka badania, dr Suraiya Haroon, adiunkt w Programie Medycyny Mitochondrialnej w CHOP.

Międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie historii naturalnej dotyczące wszystkich znanych przyczyn zespołu Leigha, w tym SURF1 choroby, obecnie trwają prace nad ulepszeniem niektórych wskaźników wyników, które można wykorzystać do badania nowych terapii w przyszłych próbach leczenia.

„Konieczne będą rygorystyczne badania kliniczne, aby obiektywnie ustalić, czy te leki mogą zapobiegać dekompensacji neurorozwojowej i/lub poprawiać wyniki neurologiczne u pacjentów z chorobą mitochondrialną i zaburzeniami ze spektrum zespołu Leigha” – powiedział Falk. „Jednak te translacyjne wyniki badań stanowią tak ważny krok naprzód w naszym zrozumieniu znaczenia stresu oksydacyjnego w tej konkretnej postaci choroby mitochondrialnej i dostarczają obiektywnych dowodów na to, że wzmocnienie mechanizmów obronnych przed stresem oksydacyjnym może przynieść znaczące korzyści kliniczne”.

Ta praca była wspierana przez granty Will Woleben Research Fund SURF1 i National Institutes of Health granty R01-HD065858, R01-GM120762, R35-GM134863 i T32-NS007413. Pozyskiwanie i analiza danych były wspierane przez granty przyznane przez Lisa Dean Moseley Foundation, The Paul and Evanina Bell Mackall Foundation Trust. Badania zapobiegające ślepocie i Fundacja BrightFocus.