Streszczenie: Naukowcy pogłębili naszą wiedzę na temat wpływu urazowych uszkodzeń mózgu (TBI) na choroby neurodegeneracyjne, wykorzystując wyhodowane w laboratorium organoidy mózgowe. Symulując TBI w organoidach pochodzących z ludzkich komórek macierzystych, zespół zaobserwował śmierć komórek nerwowych i zmiany patologiczne podobne do tych u pacjentów z TBI, zwłaszcza w białkach związanych z ALS i demencją.

Odkrycie genu KCNJ2 jako czynnika chroniącego przed skutkami TBI otwiera nowe możliwości leczenia. Badanie to, wspierane przez połączenie funduszy federalnych i prywatnych, podkreśla potencjał organoidów w badaniach medycznych i kluczową rolę genetyki w wynikach TBI.

Kluczowe fakty:

1. Symulowane TBI w organoidach mózgu wykazują zmiany patologiczne odzwierciedlające zmiany u pacjentów, co podkreśla genetyczną predyspozycję do chorób neurodegeneracyjnych po urazie.
2. Gen KCNJ2, zaangażowany w transport jonów potasu, zidentyfikowano jako czynnik ochronny przed śmiercią komórek nerwowych indukowaną przez TBI, zarówno w modelach organoidowych, jak i mysich.
3. Badania, łączące fundusze federalne i prywatne, wykazują wartość organoidów mózgowych w badaniu mechanizmów TBI i identyfikowaniu potencjalnych celów terapeutycznych.

Źródło: USC

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) może czterokrotnie zwiększyć ryzyko rozwoju demencji i zwiększyć ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak ALS.

W nowym badaniu opublikowanym w Komórka Komórka MacierzystaNaukowcy z USC wykorzystują wyhodowane w laboratorium struktury ludzkiego mózgu zwane organoidami, aby uzyskać wgląd w przyczyny takiego stanu rzeczy i sposoby ograniczenia ryzyka.

W badaniu byli doktorant Jesse Lai i doktorant Joshua Berlind z laboratorium Justina Ichidy zajmującego się komórkami macierzystymi USC wykorzystali komórki macierzyste pochodzące od ludzkich pacjentów do wyhodowania w laboratorium podstawowych struktur mózgu zwanych organoidami. Następnie uszkodzili te organoidy falami ultradźwiękowymi o dużej intensywności.

Uszkodzone organoidy wykazywały niektóre z tych samych cech, które obserwuje się u pacjentów z TBI, w tym śmierć komórek nerwowych i patologiczne zmiany w białkach tau, a także w białku zwanym TDP-43.

Naukowcy odkryli, że patologiczne zmiany w TDP-43 występowały częściej w organoidach pochodzących od pacjentów z ALS lub otępieniem czołowo-skroniowym, przez co ich komórki nerwowe były bardziej podatne na dysfunkcję i śmierć w następstwie urazu.

Sugeruje to, że TBI może jeszcze bardziej zwiększać ryzyko rozwoju tych chorób u pacjentów z predyspozycjami genetycznymi. Najgorsze obrażenia odniosły komórki nerwowe przekazujące informacje – zwane neuronami pobudzającymi – zlokalizowane w głębokich warstwach organoidów.

Poszukując sposobów ochrony tych neuronów przed skutkami TBI, naukowcy zidentyfikowali gen o nazwie KCNJ2, który zawiera instrukcje tworzenia kanałów selektywnie przepuszczających potas przez błonę komórkową, pomagając w skurczu i rozluźnieniu mięśni.

Hamowanie tego genu miało działanie ochronne na organoidy pochodzące od pacjentów z ALS i bez ALS, a także na myszach po TBI.

„Ukierunkowanie na KCNJ2 może zmniejszyć śmierć komórek nerwowych po TBI” – powiedział Ichida, profesor nadzwyczajny biologii komórek macierzystych i medycyny regeneracyjnej im. Johna Douglasa French Alzheimer’s Foundation na USC oraz główny badacz w Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medycyna i badania nad komórkami macierzystymi na USC.

„Może to mieć potencjał jako leczenie po urazie lub jako środek profilaktyczny dla sportowców i innych osób z wysokim ryzykiem TBI”.

O autorach i badaniu

Współautor korespondujący Ichida jest także współzałożycielem AcuraStem i Modulo Bio, członkiem Naukowej Rady Doradczej (SAB) w Spinogenix i Vesalius Therapeutics oraz pracownikiem grupy ds. badań i wczesnego rozwoju w BioMarin Pharmaceutical. Współautorka Lai i współautorka Violeta Yu były w trakcie badania pracownikami firmy Amgen, a obecnie pracują w firmie Dewpoint Therapeutics. Wymienione firmy nie były zaangażowane w ten projekt badawczy.

Pierwszy autor Berlind jest doktorantem w Ichida Lab. Dodatkowymi współautorami są Gabriella Fricklas, Cecilia Lie, Jean-Paul Urenda, Kelsey Lam, Naomi Sta Maria, Russell Jacobs i Zhen Zhao z USC.

Finansowanie: Pięćdziesiąt procent prac sfinansowano z funduszy federalnych pochodzących z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru mózgu (NINDS) oraz Narodowego Instytutu ds. Starzenia się (grant F31NS117075), NINDS (grant R01 1R01NS097850-01) i Departamentu Obrony (grant 12907280 ). Projekt był również finansowany ze środków prywatnych przez stypendium podoktorskie Amgen, New York Stem Cell Foundation, Konsorcjum Tau, Harrington Discovery Institute, Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, Association for Frontotemporal Dementia i John Douglas French Alzheimer’s Foundation.

O tym aktualności z badań neurologicznych i genetycznych

Autor: Laurę LeBlanc
Źródło: USC
Kontakt: Laura LeBlanc – USC
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Hamowanie KCNJ2 łagodzi uszkodzenia mechaniczne organoidów ludzkiego mózgu” Jesse Lai i in. Komórka Komórka Macierzysta

Abstrakcyjny

Hamowanie KCNJ2 łagodzi uszkodzenia mechaniczne w organoidach ludzkiego mózgu

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• Mechanicznie uszkodzone organoidy wykazują cechy charakterystyczne urazowego uszkodzenia mózgu
• Dysfunkcja TDP-43 jest kluczową przyczyną ostrych obrażeń i nasila się w przypadku ALS/FTD
• Identyfikuje ekran CRISPRi KCNJ2 hamowanie jako cel terapeutyczny in vitro
• Kcnj2 knockdown u myszy zmniejsza patologię TDP-43 i chroni przed uszkodzeniem mózgu

Streszczenie

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) silnie koreluje z chorobą neurodegeneracyjną. Nie jest jednak jasne, które mechanizmy neurodegeneracyjne są nieodłącznie związane z mózgiem i jakie strategie najskuteczniej łagodzą te procesy.

Opracowaliśmy platformę ultradźwiękową o wysokiej intensywności do powodowania uszkodzeń mechanicznych organoidów korowych pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC). Mechanicznie uszkodzone organoidy wywołują klasyczne objawy TBI, w tym śmierć neuronów, fosforylację tau i wyjście jądrowe TDP-43.

Odkryliśmy, że neurony warstw głębokich są szczególnie podatne na uszkodzenia i że proteinopatia TDP-43 sprzyja śmierci komórek. Uszkodzone organoidy pochodzące z C9ORF72 Pacjenci ze stwardnieniem zanikowym bocznym/otępieniem czołowo-skroniowym (ALS/FTD) wykazywali zaostrzoną dysfunkcję TDP-43.

Korzystając z badania przesiewowego interferencji CRISPR obejmującego cały genom, zidentyfikowaliśmy kanał mechanosensoryczny KCNJ2, którego hamowanie silnie łagodzi procesy neurodegeneracyjne in vitro I na żywow tym w C9ORF72 Organoidy ALS/FTD.

Zatem celowanie w KCNJ2 może zmniejszyć ostrą śmierć neuronów po uszkodzeniu mózgu i przedstawiamy skalowalny, genetycznie elastyczny model organoidów mózgowych, który może umożliwić identyfikację dodatkowych modyfikatorów stresu mechanicznego.