Xeroderma pigmentosum (XP) jest poważną chorobą genetyczną, która upośledza zdolność organizmu do naprawy uszkodzeń skóry spowodowanych światłem ultrafioletowym (UV), prowadząc do raka skóry i potencjalnie neurodegeneracyjnych stanów, takich jak utrata słuchu i drgawki.

Naukowcy opracowali algorytm wczesnego wykrywania w celu przewidywania neurodegeneracji u pacjentów z Xeroderma pigmentosum (XP), zaburzeniem genetycznym powodującym uszkodzenie skóry wywołane promieniowaniem UV i potencjalne problemy neurologiczne. Używając pluripotencjalnych komórek macierzystych pochodzących z próbek krwi, zidentyfikowali różnice w charakterystyce neuronów u pacjentów z XP, co doprowadziło do potencjalnych przyszłych celów leków w celu złagodzenia neurodegeneracji.

Xeroderma pigmentosum (XP) to rzadka i wyniszczająca choroba genetyczna charakteryzująca się niezdolnością do naprawy uszkodzeń skóry spowodowanych światłem ultrafioletowym (UV). W rezultacie u pacjentów z XP rozwijają się nowotwory skóry, zwykle w dzieciństwie. Po zdiagnozowaniu można je chronić, unikając światła słonecznego (stąd czasami nazywa się je „dziećmi nocy”), nosząc specjalną odzież i okulary przeciwsłoneczne oraz stosując filtry przeciwsłoneczne. Ale u niektórych rozwiną się również stany neurodegeneracyjne, takie jak utrata słuchu, utrata funkcji intelektualnych, słaba koordynacja i drgawki. Ustalenie, dlaczego tak się dzieje i którzy pacjenci mogą rozwinąć takie schorzenia, jest priorytetem dla badaczy XP.

Dr Sophie Momen, dermatolog-konsultant w Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust w Londynie w Wielkiej Brytanii oraz badaczka w laboratorium profesor Sereny Nik-Zainal na Uniwersytecie w Cambridge, opowie dziś na dorocznej konferencji Europejskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (poniedziałek) pracy jej zespołu nad opracowaniem algorytmu wczesnego wykrywania, aby przewidzieć, u których pacjentów może rozwinąć się taka neurodegeneracja. Do tej pory przeprowadzono niewiele badań w tej dziedzinie, częściowo dlatego, że XP jest rzadkim schorzeniem, dotykającym jedną osobę na milion, a także dlatego, że mózg, będący organem niedostępnym dla żywych pacjentów, jest bardzo trudny do przeprowadzenia badań.

Naukowcy pobrali próbki krwi od pacjentów z XP i bez neurodegeneracji oraz od członków rodziny bez XP i przekształcili te próbki w pluripotencjalne komórki macierzyste (komórki, które można przygotować do różnych typów komórek). Naukowcy byli wtedy w stanie zidentyfikować komórki macierzyste, które stałyby się komórkami mózgowymi (neuronami). „Przeprowadziliśmy różne eksperymenty na tych neuronach za pomocą multiomiki^[1] technologie, aby spróbować zrozumieć, dlaczego u niektórych pacjentów z XP rozwinęła się neurodegeneracja, a u innych nie. Na tej podstawie mogliśmy opracować nasz algorytm. Będzie to przydatne, jeśli będziemy mogli zaoferować pacjentom coś, co pomoże im spowolnić lub zatrzymać początek neurodegeneracji. Nasze badania ujawniły możliwe cele dla leków, które mogą właśnie to zrobić w przyszłości” – mówi dr Momen.

Mówią, że naukowcy mieli szczęście, mając dostęp do dużej grupy pacjentów z narodowej kliniki XP w Guy’s and St Thomas’, gdzie wszystkimi pacjentami mieszkającymi w Wielkiej Brytanii z tą chorobą opiekuje się ten sam zespół kliniczny. „Posiadanie takiej kliniki oznacza, że ​​pacjenci z rzadkimi chorobami mogą być poddawani długoterminowej obserwacji w jednym miejscu, co ułatwia badania takie jak nasze”, mówi dr Momen. „Po raz pierwszy zbadano tak wielu pacjentów z XP, a ich neurony scharakteryzowano tak głęboko”.

Od powstania kliniki w 2010 roku pacjenci w Wielkiej Brytanii są dobrze poinformowani o fotoprotekcji i wczesnym wykrywaniu nowotworów skóry, dzięki czemu żyją długo. „Żaden z naszych pacjentów nie zmarł na raka skóry” — mówi dr Momen. „Często mówi się, że pacjenci z XP umierają w wieku 20 i 30 lat z powodu raka skóry lub neurodegeneracji, ale nie zawsze tak jest. Ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że niektórzy pacjenci z XP nie rozwijają neurodegeneracji i rozwijają głównie nowotwory skóry, przeciwko którym mogą podjąć środki ochronne na wczesnym etapie”.

Wyniki mogą być również przydatne w zrozumieniu, dlaczego ludzie zdrowi rozwijają neurodegenerację wraz z wiekiem. W ciągu ostatnich kilku lat badania pacjentów z XP pomogły naukowcom zrozumieć, dlaczego u niektórych skądinąd zdrowych osób rozwijają się nowotwory skóry po ekspozycji na promieniowanie UV. „Możemy teraz ekstrapolować wyniki naszego badania, aby zrozumieć, dlaczego jest wadliwy[{” attribute=””>DNA repair pathway involved in XP is involved in brain health and this may, in turn, help us understand why some people develop neurodegeneration as they age.”

Further validation studies of the early detection algorithm will be necessary before it can be used as a predictive tool in clinical practice. Clinical trials will also be needed to see which, if any, medications may be useful in halting or delaying neurodegeneration in patients identified as being at risk.

“I did not expect that we would be able to characterize the neurons derived from those patients with and without neurodegeneration so clearly. When we used proteomics, the results allowed us to see clearly whether patients had neurodegeneration or not,” says Dr. Momen. “This is very encouraging and, we hope, a further step along the road to effective treatment of this distressing condition.”

Professor Alexandre Reymond, chair of the conference, said: “Our ability to personalize treatments will translate into a more effective health system. To reach this goal, we need new approaches to recognize those in the population who are more at risk.”

Notes

1. Multiomics is an approach to biological analysis that combines various ‘ome’ datasets, for example, genome, proteome, transcriptome, epigenome, metabolome, and micobiome.

Abstract no. 3869 Functional multi-omic studies unveil ER stress and proteasomal dysfunction in early-onset neurodegeneration in XP

The research was funded by The Wellcome Trust, and Cancer Research UK.