Jednak z jakiegoś powodu około 20 procent pacjentów z bolesnymi, wyraźnie obrzękniętymi stawami konsekwentnie nie odczuwa ulgi po wielokrotnych rundach nawet najsilniejszego z tych leków przeciwzapalnych.

Interwencje chirurgiczne mające na celu usunięcie tkanki objętej stanem zapalnym ujawniły, dlaczego „w niektórych przypadkach stawy w rzeczywistości nie wykazują stanu zapalnego” – mówi współautorka Dana Orange, profesor nadzwyczajny ds. badań klinicznych w Laboratorium Neuroonkologii Molekularnej Rockefellera. „U tych pacjentów, jeśli naciśniesz staw, wydaje się on papkowaty i gruby w dotyku, ale nie jest to spowodowane naciekającymi komórkami odpornościowymi. Mają nadmierny rozrost tkanki, ale bez stanu zapalnego. Dlaczego więc doświadczają bólu?”

W nowym artykule opublikowanym w Science Translational Medicine Dana i jej współpracownicy sugerują wyjaśnienie. Ci pacjenci mają zestaw 815 genów, które aktywują nieprawidłowy wzrost neuronów czuciowych w tkankach amortyzujących dotknięte stawy.

„Te 815 genów powoduje przebudowę nerwów czuciowych, co wyjaśnia, dlaczego leki przeciwzapalne nie łagodzą bólu u tych pacjentów” – mówi Orange. Odkrycia mogą prowadzić do opracowania nowych metod leczenia tych wartości odstających.

Zagadkowe rozłączenie

Reumatoidalne zapalenie stawów jest podstępną chorobą przewlekłą. Jej objawy – sztywność, tkliwość, obrzęk, ograniczenie ruchu i ból – powoli pojawiają się w dłoniach, nadgarstkach, stopach i innych stawach. Występuje symetrycznie (na przykład nie tylko w jednej ręce, ale w obu) i sporadycznie, z nieregularnymi zaostrzeniami. Częste są także skrajne zmęczenie i depresja.

Większość przypadków RZS jest spowodowana przez produkty komórek odpornościowych, takie jak cytokiny, bradykininy i prostanoidy, atakujące błonę maziową – tkankę miękką wyścielającą stawy – gdzie wiążą się z receptorami bólu wykrywającymi uszkodzenia. Leki działające na mediatory odpornościowe sprawiły, że RZS stało się dla większości znacznie bardziej tolerancyjną chorobą, ale osoby cierpiące na brak związku między stanem zapalnym a bólem nie przyniosły korzyści.

Lekarze często przepisują tym pacjentom kolejne leki przeciwzapalne, co ostatecznie kończy się bezowocną próbą przyniesienia ulgi. W rezultacie „poddajemy niektórych pacjentów wielu lekom powodującym immunosupresję, a mimo to mamy niewielkie szanse na złagodzenie objawów” – mówi Orange.

Ona i jej współpracownicy szukali odpowiedzi w genach ulegających ekspresji w próbkach tkanki stawowej tych pacjentów.

Genetyczni winowajcy

Naukowcy przyjrzeli się próbkom tkanek i raportom dotyczącym bólu zgłaszanym przez samych 39 pacjentów z RZS, u których występował ból, ale niewielki stan zapalny. Opracowali także analizę uczenia maszynowego, w wyniku której opracowali graficzną identyfikację modułu ekspresji genów (GbGMI).

GbGMI testuje każdą możliwą kombinację genów w zbiorze danych, aby określić optymalny zestaw genów, które razem wiążą się z docelową cechą kliniczną – w tym przypadku bólem.

Korzystając z sekwencjonowania RNA, naukowcy odkryli, że spośród 15 000 genów ulegających ekspresji w próbkach tkanek około 2200 miało zwiększoną ekspresję u 39 pacjentów. Korzystając z GbGMI, zidentyfikowali 815 genów, które łącznie powiązano ze zgłoszeniami pacjentów dotyczącymi bólu.

„To trudny problem, ponieważ mamy dużą liczbę genów, ale ograniczoną liczbę pacjentów” – mówi współautor Fei Wang, profesor nauk o zdrowiu populacji i dyrektor założyciel Instytutu Sztucznej Inteligencji na rzecz Cyfrowego Zdrowia w Weill Medycyna Cornella. „Zastosowane przez nas podejście oparte na wykresach skutecznie zbadało zbiorowe powiązania między zestawem genów a bólem zgłaszanym przez pacjenta”.

Analiza sekwencjonowania pojedynczych komórek wykazała, że ​​spośród czterech typów fibroblastów w tkance maziowej, fibroblasty CD55+ wykazywały najwyższą ekspresję genów związanych z bólem. Znajdujące się w zewnętrznej wyściółce błony maziowej komórki CD55+ wydzielają maź stawową, umożliwiając ruch stawów bez tarcia. Ekspresjonowali także gen NTN4, który koduje białko zwane Netrin-4. Białka z rodziny netryn kierują ścieżkami wzrostu aksonów i promują wzrost nowych naczyń.

Zaskakujące ścieżki bólu

Naukowcy odkryli, że geny te zostały wzbogacone w szlaki ważne dla wzrostu aksonów neuronów. Klucze do czucia, neurony czuciowe odbierają i przekazują informacje do centralnego układu nerwowego. Aksony to wąsy, które odchodzą od nich do tkanek.

„To doprowadziło nas do postawienia hipotezy, że być może fibroblasty wytwarzają substancje, które zakłócają wzrost nerwów czuciowych” – mówi Orange.

Ale jaką rolę odgrywało białko w odczuwaniu bólu?

Aby się tego dowiedzieć, wyhodowali neurony in vitro, a następnie oblali je Netrin-4, co zapoczątkowało kiełkowanie i rozgałęzianie receptorów bólu CGRP+ (peptyd związany z genem). Zauważa, że ​​po raz pierwszy wykazano, że Netrin-4 wpływa na wzrost neuronów wrażliwych na ból.

Obrazowanie tkanki maziowej RZS ujawniło również nadmiar naczyń krwionośnych, które odżywiają i pielęgnują nowe komórki. Naczynia te były otoczone włóknami nerwu czuciowego CGRP+ i rosły w kierunku wyściełających je fibroblastów w obszarach nadmiernego wzrostu tkanki, czyli rozrostu. Proces ten prawdopodobnie prowadzi do delikatnego obrzęku, który wielu reumatologów i chirurgów myli z zapaleniem.

Lepsze lekarstwo

W przyszłości badacze zamierzają zbadać inne produkty wytwarzane przez fibroblasty, które mogą wpływać na wzrost neuronów wrażliwych na ból. Zagłębią się także w inne typy nerwów czuciowych, na które może to mieć wpływ.

„Badaliśmy jeden typ, ale jest ich około tuzina. Nie wiemy, czy wszystkie nerwy są dotknięte w równym stopniu. I nie chcemy blokować wszystkich sensacji. Nerwy czuciowe są ważne, aby wiedzieć, że należy na przykład unikać pewnych ruchów i pozycji stawu w przestrzeni” – mówi Orange.

„Chcemy szczegółowo przeanalizować te szczegóły, aby – miejmy nadzieję – opracować inne metody leczenia pacjentów, u których stany zapalne nie są zbyt nasilone. W tej chwili biorą leki, które mogą kosztować 70 000 dolarów rocznie, ale nie mają szans na działanie. Musimy lepiej dostarczać odpowiedni lek właściwemu pacjentowi”. (ANI)

Ten raport jest generowany automatycznie z serwisu informacyjnego ANI. ThePrint nie ponosi żadnej odpowiedzialności za jej treść.

Pokaż cały artykuł