Limfocyty T są powszechnie określane jako „zabójcy” lub „zabójcy”, ponieważ potrafią planować i wykonywać misje mające na celu polowanie na bakterie, wirusy i komórki nowotworowe w całym organizmie. Choć limfocyty T mogą być potężne, obecne badania wykazały, że gdy dostaną się do środowiska guza litego, tracą energię niezbędną do zwalczania nowotworu.

Zespół badawczy kierowany przez dr Jessicę Thaxton, profesora nadzwyczajnego biologii komórki i fizjologii oraz współprzewodniczącą programu biologii komórek nowotworowych w Kompleksowym Centrum Onkologii UNC Lineberger miał na celu zrozumienie, dlaczego limfocyty T nie utrzymują energii w nowotworach. Wykorzystując swoją wiedzę na temat odporności i metabolizmu nowotworów, Thaxton Lab, kierowane przez Katie Hurst, MPH i studentkę czwartego roku Ellie Hunt, odkryło, że enzym metaboliczny zwany karboksylazą acetylo-CoA (ACC) powoduje, że komórki T gromadzą tłuszcz zamiast spalanie tłuszczu w celu uzyskania energii.

„Nasze odkrycie wypełnia długotrwałą lukę w wiedzy na temat tego, dlaczego limfocyty T w guzach litych nie wytwarzają odpowiednio energii” – powiedział Thaxton. „Zahamowaliśmy ekspresję ACC w mysich modelach raka i zaobserwowaliśmy, że limfocyty T były w stanie znacznie lepiej przetrwać w guzach litych”.

Nowe odkrycia i strategie immunoterapeutyczne, które opublikowano w czasopiśmie Cell Metabolism, można wykorzystać do zwiększenia skuteczności wielu rodzajów terapii komórkami T u pacjentów, prawdopodobnie obejmujących zarówno terapie komórkami T z wykorzystaniem punktu kontrolnego, jak i chimerycznego receptora antygenu (CAR).

W dziedzinie immunoterapii nowotworów od dawna wiadomo, że limfocyty T nie są w stanie wytworzyć energii komórkowej, zwanej adenozynotrifosforanem lub ATP, gdy znajdują się wewnątrz guza litego.

W 2019 roku laboratorium Thaxton badało limfocyt T o optymalnej funkcji przeciwnowotworowej. W publikacji w Cancer Immunology Research Hurst i Thaxton wykorzystali badanie proteomiczne do identyfikacji enzymów związanych z optymalnym metabolizmem przeciwnowotworowym tych limfocytów T. Dzięki temu badaniu obaj odkryli, że ekspresja ACC może ograniczać zdolność limfocytów T do wytwarzania ATP w nowotworach. ACC, kluczowa cząsteczka biorąca udział w wielu szlakach metabolicznych, blokuje komórki przed rozkładem tłuszczu i wykorzystywaniem go jako paliwa do wytwarzania energii w mitochondriach.

„Karboksylaza acetylo-CoA może zapewnić równowagę między magazynowaniem lipidów a rozkładem tych lipidów i dostarczaniem ich do cyklu kwasu cytrynowego w celu uzyskania energii” – powiedział Thaxton. „Jeśli ACC jest włączone, komórki zazwyczaj przechowują lipidy. Jeśli ACC jest wyłączone, komórki mają tendencję do wykorzystywania lipidów w swoich mitochondriach do wytwarzania ATP”.

Wykorzystując wiedzę Hunta w zakresie obrazowania konfokalnego, zespół badawczy był w stanie obserwować zapasy lipidów w limfocytach T wyizolowanych z wielu typów nowotworów. Obserwacja, a także inne eksperymenty potwierdziły hipotezę zespołu, że limfocyty T magazynują lipidy, zamiast je rozkładać.

Następnie zespół Thaxtona wykorzystał delecję genu CRISPR za pośrednictwem Cas9, aby zobaczyć, co by się stało, gdyby „usunęli” ACC ze zdjęcia. Nastąpiło szybkie zmniejszenie ilości lipidów magazynowanych w limfocytach T, a zespołowi udało się wyobrazić sobie tłuszcz przemieszczający się do mitochondriów w celu wykorzystania go do wytwarzania energii.

Thaxton wysuwa obecnie hipotezę, że komórki T mogą potrzebować „delikatnej równowagi” lipidów, aby przetrwać w guzach litych, z pewną ilością lipidów przeznaczonych do zabijania komórek nowotworowych i utrzymywania niskiego poziomu tłuszczów w magazynach.

Najnowsze odkrycia mogą okazać się przydatne we wzmacnianiu terapii limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenu (CAR). Ta najnowocześniejsza technologia pobiera komórki T od pacjentów chorych na raka, modyfikuje je w laboratorium w celu wykrycia komórek nowotworowych, a następnie ponownie wprowadza je do organizmu, aby zwalczyć nowotwór pacjenta. Wstępne dane z laboratorium Thaxtona pokazują, że nawet wyprodukowane komórki T zawierają nadmiar zapasów lipidów.

Laboratorium zaczyna przyglądać się próbkom pacjentów, aby zrozumieć, w jaki sposób badacze mogą przełączyć przełącznik metaboliczny ACC bezpośrednio w nowotworach pacjenta, eliminując potrzebę pobierania i ponownego wprowadzania komórek z powrotem do organizmu. Naukowcy muszą jednak najpierw ustalić, jak może to wpłynąć na inne populacje komórek odpornościowych w organizmie, takie jak makrofagi.