Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z The University of Texas Health Science Center w San Antonio (UT Health San Antonio) powiązało otyłość ze zmianami w ekspresji 21 genów związanych z chorobą Alzheimera (AD) i przedstawiło potencjalny mechanizm, który może wyjaśniać dlaczego choroba Alzheimera jest czasami częstsza wśród dorosłych, którzy doświadczyli otyłości w wieku średnim.

Odkrycia, przeprowadzone na dużej próbie 5619 uczestników badania Framingham Heart Study, wskazują na szereg genów, o których wiadomo, że są częścią wielu szlaków zaangażowanych w neurobiologię AD.

Zespół przedstawił swoje ustalenia w Choroba Alzheimera i demencja: The Journal of the Alzheimer’s Association, w artykule zatytułowanym „Otyłość wpływa na ekspresję genów związanych z chorobą Alzheimera: badanie serca Framingham”, w którym autorka Claudia Satizabal, dr Claudia Satizabal, z Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases w UT Health San Antonio i współpracownicy, podsumowali: „Nasze odkrycia sugerują, że otyłość może przyczyniać się do ryzyka AD poprzez modulowanie wpływu na ekspresję genów regulujących leżący u podstaw proces neurodegeneracyjny”. Satizabal jest adiunktem nauk o zdrowiu populacyjnym w Szkole Medycznej Joe R. i Teresy Lozano Long z UT Health.

Szacuje się, że do 2050 roku liczba osób żyjących z demencją sięgnie 131 milionów, co, jak napisali autorzy, będzie miało „doniosły wpływ społeczny i finansowy dla pacjentów, opiekunów i systemów opieki zdrowotnej”. Kontynuowali, że otyłość jest podobnie rosnącym problemem zdrowia publicznego, a prognozy sugerują, że do 2030 r. nawet 85% dorosłych w USA może mieć nadwagę lub otyłość.

Otyłość została powiązana z AD o późnym początku i postawiono hipotezę, że otyłość tworzy środowisko przewlekłego ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim stopniu złośliwości i zwiększonego stresu oksydacyjnego, który może przyczyniać się do neurodegeneracji. Jednak naukowcy zauważyli dalej, że chociaż możliwe jest, że otyłość – znany czynnik ryzyka cukrzycy typu 2, chorób serca i udaru mózgu – może przyczyniać się do demencji poprzez nasilenie patologii naczyniowej w mózgu, „dokładnego biologicznego substratu” związku między otyłością a AD nie jest zrozumiałe.

Nie wiadomo również, czy otyłość jest związana ze zróżnicowaną ekspresją genów związanych z AD. W ramach niedawno zgłoszonego badania badacze przeanalizowali 74 geny związane z chorobą Alzheimera z danych Framingham. Odkryli, że 21 z tych genów było albo niedostatecznie lub nadeksprymowanych w otyłości. „Po uwzględnieniu czynników ryzyka sercowo-naczyniowego 14 związków pozostało znaczących, co wskazuje, że otyłość może modulować ekspresję genów związanych z AD zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez szlaki naczyniowe” – zauważył zespół. Również po dostosowaniu do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, 13 genów związanych z chorobą Alzheimera było powiązanych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI), a osiem genów było powiązanych z drugim wskaźnikiem otyłości, stosunkiem talii do bioder (WHR).

„Kilka genów było silniej powiązanych z otyłością w średnim wieku niż w późnym wieku, a także z otyłością kobiet niż mężczyzn” – powiedział Satizabal. Jak zauważyli autorzy: „Analizy stratyfikowane według płci ujawniły, że cztery z 18 zidentyfikowanych powiązań między BMI a ekspresją genów związanych z AD występowały tylko u kobiet… W modelach dodatkowo dostosowanych do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego pięć z 13 powiązań było tylko obecne u kobiet.” Te obserwacje są zgodne z wcześniejszymi badaniami epidemiologicznymi, które sugerowały, że otyłość w wieku średnim może być czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera u kobiet, dodał Satizabal.

Co ciekawe, osoby, u których rozwinęła się demencja, mają tendencję do utraty wagi na około pięć do dziesięciu lat przed wystąpieniem choroby. Może to być niezdrowa utrata masy ciała spowodowana chorobą. „Uważamy, że ważniejsze jest zajęcie się otyłością i rozpoczęcie zdrowej utraty wagi w wieku średnim, w wieku 40 i 50 lat, kiedy otyłość może wpływać na ekspresję badanych przez nas genów” – powiedział Satizabal.

BMI jest klasycznym wskaźnikiem otyłości, ale niektóre badania sugerują, że stosunek talii do bioder, który mierzy otyłość brzuszną (tłuszcz brzuszny), jest bardziej czułym wskaźnikiem rozregulowania metabolicznego u poszczególnych osób. Otyłość jest składową zespołu metabolicznego i jednym z głównych czynników ryzyka chorób układu krążenia i udaru mózgu.

21 genów związanych z demencją związanych z otyłością w nowej analizie jest zaangażowanych w kilka procesów związanych z chorobą Alzheimera, w tym zapalenie nerwów, zaprogramowaną śmierć komórek i odkładanie się białka amyloidu-beta w neuronach, powiedział pierwszy autor badania Sokratis Charisis, MD, lekarz rezydent w Klinice Neurologii i Biggs Institute w Long School of Medicine.

Otyłość została powiązana z chorobą Alzheimera w późnym wieku, a zrozumienie związku między zdrowiem mózgu a masą ciała ma kluczowe znaczenie. W nowo zgłoszonym badaniu, po uwzględnieniu czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, otyłość była związana z podwyższoną ekspresją 10 genów. „CLU, CD2AP, FCER1G i KLC3 wykazywały najsilniejsze powiązania pod względem wielkości efektu oraz istotności i były obecne we wszystkich wskaźnikach otyłości” Co ciekawe zespół zauważył, że „największy zbiór dowodów dotyczących potencjalnej roli w patogenezie AD istnieje dla genu CLU”. Ten gen jest trzecim najbardziej związanym czynnikiem ryzyka AD o późnym początku, wyjaśniającym około dziewięć procent przypisanego ryzyka choroby. „Co ciekawe, gen CD2AP jest również jednym z 10 głównych genetycznych czynników predysponujących do AD” – kontynuowali autorzy, podczas gdy istnieją dowody z GWAS, sekwencjonowania DNA i analizy ekspresji sieciowej na patogenezę AD płetwy roli dla specyficznego dla mikrogleju genu FCER1G , która jest wyrażana na wyższym poziomie w tkance tłuszczowej osób otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi.

I odwrotnie, po dostosowaniu do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, otyłość była związana z obniżeniem poziomu czterech genów, PVRIG, ZNF646, ZNF768, ABCA7. Gen ABCA7 koduje białko, które ulega ekspresji w neuronach, astrocytach i mikrogleju, a autorzy napisali: „Mocne dowody genetyczne sugerują, że ABCA7 chroni przed patogenezą AD”. I co ciekawe, kontynuowali: „Co niezwykłe, wcześniejsze badania w populacjach europejskich przodków wykazały, że warianty związane z Ad w locus ABCA7 zwiększają ryzyko AD o późnym początku o około 20%, podczas gdy mutacje powodujące utratę funkcji ABCA7 zwiększają ryzyko AD o wczesnym początku o 100% do 400%”. Wykazano również, że mutacja powodująca utratę funkcji obecna w populacjach pochodzenia afrykańskiego zwiększa ryzyko AD o około 80%.

Badanie Framingham Heart Study zostało przeprowadzone w większości populacji rasy białej. „Uważamy, że powiązania między genami związanymi z chorobą Alzheimera a otyłością mogą być jeszcze bardziej istotne u Latynosów, którzy mają większą częstość występowania otyłości, ale to jeszcze nie zostało przetestowane” – skomentował Satizabal. „Musimy zwiększyć pobieranie próbek z różnych populacji, aby znaleźć więcej markerów genetycznych związanych z demencją”.

Uznając ograniczenia swoich badań, autorzy zwrócili jednak uwagę, że powiązania otyłości z ekspresją genów związanych z AD, wskazane w ich badaniu, zidentyfikowały geny, które poprzednie prace również wiązały z patobiologią AD, dodatkowo zwiększając biologiczną wiarygodność ich odkryć. Podsumowując, zespół napisał: „Obecne odkrycia dostarczają ważnych informacji na temat mechanistycznych półproduktów szlaku prowadzącego od otyłości do demencji. Co więcej, mogą one pomóc politykom w zakresie zdrowia publicznego i profilaktyki demencji w ukierunkowaniu interwencji związanych ze stylem życia, takich jak utrata masy ciała, na grupy populacji, które mogą odnieść największe korzyści”.

Współautorka i długoletnia badaczka Framingham, doktor medycyny Sudha Seshadri, profesor neurologii i dyrektor Glenn Biggs Institute w UT Health San Antonio, skomentowała: , profesor w Long School of Medicine, wkrótce poprowadzi badanie podobne do Framingham Heart Study. Ten projekt badawczy będzie nosił nazwę San Antonio Heart Mind Study i będzie badał funkcje mózgu i serca u osób, które wcześniej brały udział w badaniach cukrzycy UT Health San Antonio, w tym u osób o normalnej wadze, jak również u osób otyłych.

Zespół badań genetycznych w Biggs Institute pracuje nad rozszerzeniem biobanku instytutu. „Członkowie społeczeństwa mogą dobrowolnie dostarczyć próbkę krwi, a my to biobankujemy i oczywiście zachowujemy to dla siebie” – powiedział Satizabal. „Rekomendujemy również udział w testach poznawczych, wykonanie rezonansu magnetycznego oraz wypełnienie innych kwestionariuszy. Jest to badanie przeprowadzone przez nasze Centrum Badań nad Chorobą Alzheimera w Południowym Teksasie (ADRC). Zbieramy informacje i śledzimy ludzi w czasie”.

„Jestem bardzo wdzięczny za altruizm, czas i trud włożony przez naszych ochotniczych uczestników badań we Framingham i San Antonio” – powiedział Seshadri. „Są naprawdę bezinteresownymi mistrzami, którzy pomagają nam odkryć mroczne sekrety demencji, zrozumieć, w jaki sposób czynniki związane ze stylem życia zmieniają ryzyko demencji i znaleźć nowe sposoby jej zapobiegania i leczenia”.