Badania przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Birmingham sugerują, że naturalnie występujący peptyd znany jako PEPITEM (Peptide Inhibitor of Trans-Endothelial Migration) może stanowić obiecujący potencjalny lek w leczeniu osteoporozy i innych zaburzeń charakteryzujących się utratą masy kostnej oraz zapewniać wyraźne korzyści w porównaniu z istniejącymi lekami.

PEPITEM został po raz pierwszy zidentyfikowany w 2015 roku przez badaczy z Uniwersytetu w Birmingham. Najnowsze badanie zespołu po raz pierwszy wykazało, że PEPITEM można zastosować jako nową, wczesną interwencję kliniczną mającą na celu odwrócenie wpływu chorób układu mięśniowo-szkieletowego związanych z wiekiem. Opisane przez nich badanie wykazało, że PEPITEM poprawia mineralizację, tworzenie i wytrzymałość kości oraz odwraca utratę masy kostnej w zwierzęcych modelach choroby.

Doktor Helen McGettrick, profesor nadzwyczajny w dziedzinie zapaleń i biologii naczyń, powiedziała: „Podczas gdy najczęściej stosowane leki, bisfosfoniany, działają poprzez blokowanie działania osteoklastów, PEPITEM działa poprzez zmianę równowagi na korzyść tworzenia kości, bez wpływu na zdolność osteoklastów do resorpcji obszarów uszkodzonej lub słabej tkanki kostnej poprzez normalną przebudowę kości.

McGettrick jest starszym rangą autorem artykułu opublikowanego przez zespół w Medycyna raportów komórkowych. W artykule zatytułowanym „Terapeutyczne ścieżki naprawy kości: wykorzystanie anabolicznego osteopeptydu, PEPITEM, w celu zwiększenia wzrostu kości i zapobiegania utracie masy kostnej” badacze podsumowali: „…PEPITEM oferuje alternatywną opcję terapeutyczną w leczeniu chorób przebiegających z nadmierną utratą masy kostnej , promując endogenny szlak anaboliczny indukujący przebudowę kości i przywracający brak równowagi w obrocie kostnym.

Kość ulega ciągłemu tworzeniu, reformowaniu i przebudowie przez całe życie, a co roku aż 10 procent ludzkiej kości ulega wymianie w wyniku złożonego współdziałania dwóch typów komórek – osteoblastów, które tworzą kość, i osteoklastów, które rozkładają kość. „Kość to bardzo aktywny organ, który przez całe życie podlega ciągłemu tworzeniu się kości za pośrednictwem osteoblastów i resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów” – wyjaśniają autorzy. „Proces przebudowy kości jest zorganizowany poprzez wzajemne oddziaływanie osteoblastów, osteoklastów i osteocytów, działających wspólnie w celu utrzymania integralności strukturalnej, naprawy uszkodzeń i reagowania na zmiany aktywności i obciążenia”.

Zakłócenia tego ściśle zorganizowanego procesu są odpowiedzialne za cechy chorób układu mięśniowo-szkieletowego (MSK), takie jak osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów i przerzuty nowotworowe do kości, które objawiają się nadmiernym rozpadem kości, lub zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, które charakteryzuje się nieprawidłowym wzrostem kości.

Zespół stwierdził, że osteoporoza to najczęstsza choroba kości na świecie, dotykająca ponad 54 miliony osób w USA i powodująca złamanie trzech milionów kości, co wiąże się z kosztami 26 miliardów dolarów rocznie. „Nie ma lekarstwa na uszkodzenia kości”. Najczęściej stosowane terapie na osteoporozę (bisfosfoniany) działają na osteoklasty, aby zapobiec dalszej utracie masy kostnej. Chociaż istnieją nowe środki „anaboliczne”, które mogą promować tworzenie nowej kości, ich zastosowanie kliniczne jest ograniczone, przy czym teryparatyd (hormon przytarczyc; PTH) jest skuteczny tylko przez 24 miesiące, a romosozumab (przeciwciało przeciw sklerostynie) jest powiązany ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi .

Naukowcy wskazali, że istnieją wyraźne argumenty za opracowaniem nowych terapii stymulujących naprawę kości w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego związanych z wiekiem, w tym w osteoporozie. „…istnieje pilna potrzeba opracowania nowego zestawu terapii prowadzących do naprawy i regeneracji kości u pacjentów z chorobami MSK, aby przywrócić homeostazę tkanek i integralność funkcjonalną”. Za wyniki swojej pracy zespół – kierowany przez dr McGettrick i Amy Naylor, dr Jonathan Lewis i Kathryn Frost z Instytutu Zapaleń i Starzenia się na Uniwersytecie w Birmingham oraz dr Jamesa Edwardsa z Wydziału Ortopedii w Nuffield, Reumatologia i nauki o układzie mięśniowo-szkieletowym na Uniwersytecie Oksfordzkim — postanowili zbadać potencjalny wpływ terapeutyczny preparatu PEPITEM w tych stanach chorobowych.

PEPITEM to naturalnie występujący peptyd, który jest wytwarzany w organizmie i krąży w małych ilościach. W badaniach na myszach zespół wykazał, że PEPITEM reguluje przebudowę kości i że zwiększenie jego ilości obecnej w organizmie stymuluje mineralizację kości w „młodych kościach”, które nie są w stanie chorobowym ani przed osteoporozą. „Terapia PEPITEM znacznie zwiększyła objętość kości (BV/TV), liczbę beleczek i grubość zarówno kości piszczelowej, jak i kręgów dorosłych myszy, co wskazuje, że PEPITEM wspomaga tworzenie kości”. Odkryli, że przekłada się to na wzrost wytrzymałości i gęstości kości podobny do tego, jaki zapewniają obecne standardowe leki (bisfosfoniany i PTH). „… wielkość efektu PEPITEM na BV/TV po dwóch tygodniach jest porównywalna z efektem obserwowanym po leczeniu bisfosfonianem kwasu zoledronowego przez trzy tygodnie lub PTH przez okres do czterech tygodni. Wskazuje to, że PEPITEM jest równie skuteczny w indukowaniu tworzenia kości w porównaniu z obecnymi lekami standard opieki” – zauważyli.

Kluczowym testem dla potencjalnego nowego leku jest jego zdolność do ukierunkowania naturalnego procesu naprawy, który jest zakłócany przez wiek lub chorobę zapalną. W swojej pracy naukowcy wykazali, że podawanie PEPITEM ograniczyło utratę masy kostnej i poprawiło gęstość kości w zwierzęcych modelach menopauzy po wycięciu jajników, co jest częstą przyczyną osteoporotycznej utraty masy kostnej u ludzi. „Co najważniejsze, terapia PEPITEM zatrzymała dalszą utratę masy kostnej po wycięciu jajników” – napisali i skutecznie indukowała tworzenie kości przez osteoblasty wyizolowane od starszych dawców z chorobą zwyrodnieniową stawów. Ich badania wykazały również podobne wyniki w modelach zapalnej choroby kości (zapalenia stawów), w przypadku których PEPITEM znacząco zmniejszał uszkodzenie i erozję kości. „Podobne wyniki zaobserwowano w zapalnym modelu erozji kości, gdzie leczenie PEPITEM znacząco zmniejszyło uszkodzenie kości u myszy z zapaleniem stawów w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano nośnik”.

Wyniki badań na myszach zostały poparte wynikami prac z wykorzystaniem ludzkiej tkanki kostnej, pobranej od starszych pacjentów podczas operacji stawów. Badania te wykazały, że komórki osób starszych reagują na PEPITEM, znacząco zwiększając dojrzewanie osteoblastów oraz ich zdolność do wytwarzania i mineralizacji tkanki kostnej.

Prace zespołu na hodowlach komórkowych i tkankowych wykazały ponadto, że PEPITEM ma bezpośredni wpływ na osteoblasty, promując tworzenie kości, zwiększając raczej aktywność osteoblastów niż ich liczbę. Dalsze eksperymenty zidentyfikowały receptor NCAM-1 jako specyficzny receptor dla PEPITEM na osteoblastach i zdecydowanie zasugerowały, że szlak sygnałowy NCAM-1-β-kateniny jest odpowiedzialny za zwiększenie aktywności osteoblastów. „PEPITEM działa bezpośrednio na osteoblasty poprzez sygnalizację NCAM-1, promując ich dojrzewanie i tworzenie nowej kości, co prowadzi do zwiększonego wzrostu i siły kości beleczkowej” – napisali. Receptor ten i szlak różnią się od receptorów PEPITEM, które opisano wcześniej w innych tkankach.

Naukowcy zbadali także wpływ PEPITEM na osteoklasty i resorpcję kości. W tym przypadku badania na myszach wykazały, że PEPITEM znacząco zmniejsza liczbę osteoklastów, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji minerałów kości. „Analiza skrawków kości myszy leczonych PEPITEM ujawniła znaczne zmniejszenie liczby osteoklastów w porównaniu z grupą kontrolną leczenia…” Następnie naukowcy wykazali, że zmniejszenie aktywności osteoklastów jest wynikiem rozpuszczalnej substancji, osteoprotegeryny (OPG), uwalnianej lokalnie w tkanki kostne przez osteoblasty „aktywowane” przez PEPITEM. Stwierdzili, że zbiorcze dane „… wskazują, że w odpowiedzi na sygnalizację PEPITEM przez NCAM-1 osteoblasty uwalniają OPG, które z kolei negatywnie regulują liczbę osteoklastów, prowadząc do ogólnego zmniejszenia resorpcji kości i zwiększenia gęstości kości”.

Wyniki badania, jak stwierdził zespół, „… podkreślają, że PEPITEM może być stosowany jako alternatywna i wczesna interwencja kliniczna w celu odwrócenia wpływu chorób MSK związanych z wiekiem… Jako endogenny peptyd osteogenny posiadający zdolność regulowania sprzężenia osteoblastów z osteoklastami w zdrowiu i choroby, PEPITEM oferuje realną możliwość utrzymania lub przywrócenia homeostazy kości w dłuższej perspektywie, aby zapobiec osteoporozie i złamaniom powodującym kruchość. Aby to osiągnąć, wymagane są obecnie długotrwałe protokoły leczenia w różnych modelach chorób kości, aby określić jakość kości utworzonej w odpowiedzi na terapię PEPITEM”.